НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

Болезни с нетрадиционным типом наследования

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания (МФЗ).

В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).

Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.

Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако, немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.

Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка.

В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя, т.е. имеет место моноаллельная экспрессия.

Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит от того с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку.

Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов (см. гл. 7.5.4.). В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом (см. рис. 3.78).

Таким образом, следствием ГИ (дифференциальной маркировки в гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.

Связь этиологии ряда наследственных заболеваний с феноменом ГИ может быть прослежена на разных уровнях организации генетического материала.

На геномном уровне организации наследственного материала доказательством роли ГИ в патологии служит различное фенотипическое проявление триплоидных состояний при разном соотношений гаплоидных наборов отцовского и материнского происхождения.

У диандрических триплоидов (соотношение числа гаплоидных наборов отца и матери 2:1) и у дигенических триплоидов (соотношение 1:2) патологические отклонения в развитии плаценты и собственно зародышевых тканей проявляются по-разному. Это свидетельствует о неравноценности функционирования гаплоидных наборов отца и матери в тканях зародыша и плаценты (см, разд. 7.5.4 и 7.6.1).

Связь феномена ГИ с патологией на уровне отдельных хромосом можно проследить в случае однородительской дисомии (ОРД), при которой происходит удвоение хромосомы одного из родителей при утрате гомологичной хромосомы другого родителя.

В основе возникновения ОРД лежит нарушение процессов гаметогенеза. При нерасхождении сестринских хроматид в анафазе II мейоза появляются гаметы, в галлоидном наборе которых присутствуют две генетически идентичные хромосомы (изодисомия).

В случае нерасхождения гомологичных хромосом в анафазе I мейоза образуются гаметы, в гаплоидном наборе которых имеется пара гомологичных, генетически неидентичных хромосом (гетеродисомия). В обоих случаях гаметы данного индивида дисомны по одной из хромосом.

При оплодотворении дисомных гамет нулисомными по той же хромосоме подовыми клетками происходиткомплемеитация гамет, приводящая к возникновению нормального диплоидного кариотипа зиготы. Однако в генотипе такой зиготы присутствует двойной набор генов данной хромосомы, происходящих от одного, а не от обоих родителей.

Иногда оплодотворение дисомных гамет нормальными половыми клетками сопровождается«коррекцией трисомии» в результате потери сверхчисленной хромосомы. Если при этом сохраняются две хромосомы, пришедшие от одного родителя, то наблюдается явление ОРД.

Наконец, состояние ОРД по отдельным локусам хромосом может возникать в результатесоматической рекомбинации — кроссинговера между хроматидами гомологичных хромосом, происходящего в соматических клетках (см. рис 3.73).

Когда хромосома не содержит импринтированных участков, при ОРД по данной хромосоме может не наблюдаться аномалий фенотипа. Исключением может быть проявление аутосомно-рецессивного заболевания как результат гомозиготизации по рецессивному аллелю при изодисомии.

Если хромосома содержит импринтированные участки, то при возникновении однородительской дисомии локализованные в них аллели могут быть либо экспрессированы, либо инактивированы в зависимости от родительского происхождения ОРД.

Это может стать причиной возникновения патологических отклонений в развитии организма. Фенотипическое проявление при ОРДмат и ОРДотц может быть сходным или прямо противоположным.

Возможен летальный эффект уже на ранних сроках развития.

В настоящее время эффект импринтинга установлен достаточно определенно для четырех хромосом человека 15, 11, 7, 14. Так в проксимальном отделе длинного плеча 15-й хромосомы имеется район, подверженный импринтингу.

Мутации, связанные с микроделециями в этом районе, приводят к развитию у человека синдрома Прадера — Вилли, при котором у пациентов наблюдается умственная отсталость, мышечная гипотония, сильное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, акромикрия (непропорционально малые размеры дистальных отделов конечностей).

В настоящее время описано более 30 случаев синдрома Прадера —Вилли, когда у пациентов определяется ОРДмат 15. Считается, что ОРДмат 15 является причиной 20—25% всех случаев этого синдрома. Большая же часть остальных случаев заболевания связана с делецией сегмента 15qll — ql3 отцовской хромосомы.

Указанный пример свидетельствует об активной экспрессии соответствующего участка 15-й хромосомы исключительно отцовского происхождения. В материнской же хромосоме он метилирован и репрессирован.

Делеция другого участка, также расположенного в сегменте 15qll — ql3, но в 15-й хромосоме материнского происхождения, в 70% случаев приводит к развитию синдрома Энгельмана (синдрома «счастливой куклы»), характеризующегося глубокой умственной отсталостью с резкими судорожными движениями и неадекватной счастливой улыбкой. В 2% случаев этот синдром обусловлен ОРДотц15.

Из сказанного выше следует, что в проксимальном районе длинного плеча 15-й хромосомы имеются близкорасположенные и противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение фенотипически различных синдромов Прадера — Вилли и Энгельмана.

Таким образом импринтироваться могут участки хромосом разного родительского происхождения, что и определяет нетрадиционное наследование многих патологических состояний, обусловленных мутациями локусов, подверженных импринтингу.

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий.

К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения.

Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов.

У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер.

В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций.

К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы.

Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Болезни экспансии тринуклеотвдных повторов с явлением антиципации.

Под генетической антиципацией (или упреждением) понимается более раннее проявление и возрастание тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной.

Антиципация реально проявляется при определенных видах моногенной неврологической патологии, а также при некоторых мультифакториальных заболеваниях.

В начале 90-х годов XX века при исследовании ряда тяжелых неврологических заболеваний были обнаружены «динамические» мутации с экспансией (резким увеличением числа копий) тринуклеотидных повторов у индивидов в последующих поколениях родословной. Развивающиеся в результате таких мутаций наследственные заболевания характеризуются четко выраженным проявлением антиципации.

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен при исследовании синдрома Мартина—Белла или синдрома фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, основным фенотипическим проявлением которого является умственная отсталость.

Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется довольно широкой распространенностью в популяции (1:1000) и необычным характером наследования. Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и цитогенетические признаки заболевания.

20% носителей как клинически, так и цитогенетически нормальны, но после передачи мутации всем своим дочерям они могут иметь пораженных внуков. Неэкспрессируемый мутантный ген в таком случае становится экс-прессируемым в последующих поколениях.

Таким образом мутантный ген при синдроме ломкой Х-хромосомы может существовать в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности.

Одна — фенотипически не проявляющаяся — премутация, которая при прохождении через женский мейоз превращается в другую форму — полную мутацию.

При таком необычном способе наследования и фенотипического проявления мутантного гена, отличном от классического Х-сцепленного наследования, обнаруживается феномен антиципации — более тяжелое проявление заболевания в последующих поколениях.

В основе клинических проявлений и цитологической нестабильности в локусе, ответственном за синдром ломкой Х-хромосомы, лежит многократное увеличение повторов тринуклеотида ЦГГ. В норме число повторов колеблется от 5 до 50.

Премутация — неэкспрессируемая форма — характеризуется увеличением числа повторов до 50—200. Возрастание числа повторов тринуклеотида ЦГГ свыше 200 приводит к клинической манифестации заболевания и цитогенетическому проявлению ломкой Х-хромосомы.

Как правило, у пораженных лиц наблюдается также аномальное метилирование ДНК, приводящее к репрессированию гена.

Интересно, что переход от состояния премутации к полной мутации возникает при передаче от матери, причем экспансия ЦГГ-повторов значительно выше при передаче от матери к сыну, чем от матери к дочери.

Антиципация, характерная для синдрома ломкой Х-хромосомы, объясняется четкой связью между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинических проявлений заболевания с цитологической экспрессией ломкости Х-хромосомы.

Таблица 6.3.Некоторые заболевания человека,

Источник: https://studopedia.su/12_107105_bolezni-s-netraditsionnim-tipom-nasledovaniya.html

36. Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования. Болезни импринтинга. Примеры заболеваний

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

Подгеномным импринтингом понимаютэпигенетический процесс, которыйдифференциально маркирует материнскиеи отцовские гомологичные хромосомы,что приводит к разному фенотипическомупроявлению мутаций у потомства,унаследованных от матери или отца.

Вучастках генома, подверженных импринтингу,экспрессируется только один из двухаллелей – отцовский или материнский,т.е. наблюдается моноаллельная экспрессиягенов. Второй аллель, вследствие наличияна нем некоего отпечатка, импринтирован(выключен или подавлен) и не экспрессируется.

Такой способ регуляции генов свидетельствуето неэквивалентном вкладе родителей вгеном потомков.

Пример:известно, что в проксимальном участкехромосомы 15 имеются близко сцепленные,но противоположно импринтированныелокусы: один из них активно экспрессируетсяна отцовской хромосоме, а другой – наматеринской.

Если эти гены работают –нет патологии. При их отсутствии иливыключении развиваются синдромПрадера-Вилли или Энгельмана.

Длясиндрома Прадера-Вилли кандидатный генэкспрессируется на отцовской хромосоме,а для синдрома Энгельмана кандидатныйген экспрессируется на материнскойхромосоме.

37. Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования. Болезни экспансии. Примеры заболеваний

Впрактической работе врача-генетиканередко встречаются случаи, когдавыявленный характер передачи заболеванияне подчиняется законам простогоменделевского наследования. Подобныеситуации были рассмотрены в предыдущейглаве (Х-сцепленное, голандрическое имитохондриальное наследование).

Развитиеи совершенствование молекулярно-генетическихметодов диагностики привели к открытиюновых классов наследственных болезней,причины возникновения которых отличаютсяот причин моногенных заболеваний ихромосомных синдромов.

Среди нихвыделяются заболевания, связанные соспецифичностью родительского происхождениямутаций: геномный импринтинг,однородительская дисомия, динамическиемутации, или болезни экспансии,соматические рекомбинация и другие.

Болезниэкспансии

Вначале 1990-х гг. у человека был обнаруженновый тип мутаций, который до сих порне зарегистрирован ни у одного видамлекопитающих. Он получил название динамическихмутаций или мутаций экспансии.

Общиехарактеристики этого класса болезнейследующие:

1.Болезни с экспансией тринуклеотидныхповторов представляют собойнейродегенеративные заболевания споздним проявлением.

2.Отмечается прямая корреляция междучислом тринуклеотидных повторов итяжестью клинической картины.

3.Для болезней экспансии характерна генетическаяантиципация– возрастание тяжестизаболевания в последующих поколениях,что связано с тенденцией к возрастаниючисла повторов у потомков.

Первоезаболевание, при исследовании которогов 1991 г. был открыт феномен экспансии- синдром фрагильной (ломкой)

Наследованиепризнаков, передаваемых через ДНКмитохондрий, и связь мутаций мтДНК сболезнями человека были впервые показаныв 1988 г. С тех пор обнаружено большоечисло мутаций мтДНК, лежащих в основецелого ряда нейродегенеративныхзаболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальныхмиопатий.

Примерытаких заболеваний:

• синдромMELAS, развивающийся в связи с мутацией вгене лейциновой тРНК митохондрий ипроявляющийся митохондриальнойэнцефаломиопатией, лактатацидозом иинсультоподобными эпизодами. Вначалеразвивается сахарный диабет 2 типа синсулинорезистентностью, которыйпереходит в сахарный диабет 1 типа синсулинонедостаточностью и наличиемаутоантител к антигенам островковподжелудочной железы;

• наследственнаянейроофтальмия Лебера (характеризуетсябилатеральной потерей зрения);

• синдромMERRF (характеризуется прогрессирующейдегенерацией нервной и мышечной ткани,что проявляется судорогами, атаксией,миопатией, потерей слуха);

• летальнаяинфантильная дыхательная недостаточностьи др.

  • Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Развитие данного заболевания связано с увеличением числа повторов CGG в гене FMR1. Белок, кодируемый этим геном, отвечает за нормальное когнитивное развитие. Также этот белок связывается со многими мРНК, отвечающими за синаптическую передачу. При увеличении числа повторов CGG происходит сначала уменьшение экспрессии белка FMR1 (состояние премутации), а затем транскрипционный сайленсинг гена: происходит метилирование участков CGG, а также промотора гена FMR1, гипоацетилирование ассоциированных гистонов и конденсация хроматина. Синдром является X-сцепленным доминантным заболеванием с неполной пенетрантностью.

Симптомы.

Проявлениямогут быть от легких — отставания вобучении, задержки психомоторногоразвития до более серьезных когнитивных(или умственных) расстройств, приводящихк умственной отсталости.

Такжеесть определённые фенотипическиепризнаки: большая голова с высоким ишироким лбом, длинное лицо с увеличеннымподбородком, несколько уплощённаясредняя часть лица, тупой, слегкаклювовидно загнутый кончик носа. Ушибольшие, иногда оттопыренные, низкорасположенные.

Кисти и стопы широкие,дистальные фаланги пальцев такжеширокие, суставы имеют повышеннуюподвижность. Кожа нередко гиперэластична.Часто встречаются светлоокрашенныерадужные оболочки, светлые волосы. Необязательно встречаются все признаки— могут быть один или несколько. Возможнодаже развитие аутизма.

Наблюдаетсятакже гипотония.

  • Хорея Гентингтона — одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга. Хорея (chorea; от греческого слова «choreia» — пляска) — форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. По типу наследования Хорея Гентингтона является аутосомно-доминантным заболеванием.

БолезньГентингтона поражает специфическиеобласти мозга. Наиболее заметные ранниеизменения затрагивают область базальныхганглиев, называемую полосатым телом,которое состоит из хвостатого ядра искорлупы.

Источник: https://studfile.net/preview/7901192/page:18/

5.1.9. Болезни с нетрадиционным типом наследования

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

Какотмечалось выше, в последние годыобнаружен ряд новых закономерностейнаследования признаков (нормальных ипатологических), не соответствующихменделевским. К ним относятся: геномныйимпринтинг, экспансия триплетныхповторов, митохондриальные болезни.

Совсемнедавно у человека обнаруженыоднородительскиедисомии. Внорме ребенок наследует по каждой парехромосом: одну хромосому от отца, другую- от матери. У индивидов с этим типом

наследованиячисло хромосом по всем парам нормальное,однако одна пара представлена хромосомамиот одного и того же родителя.

Наиболеечастый механизм возникновенияоднородительской дисомии у человека -редукция трисомии: в процессе гаметогенезаза счет нерасхождения хромосом возникаетдисомия в гамете по определеннойхромосоме, что при оплодотворенииприводит к трисомии.

По неясным покапричинам третья хромосома можетэлиминироваться на ранних стадияхдробления, а у зародыша останутся двехромосомы одного родителя. Следуетотметить, что в целом частота возникновенияоднородительской дисомии материнскогопроисхождения в 3 раза чаще отцовской.

Если бы две копии генов, получаемыхпотомками от матери или от отца,функционировали в клетках одинаково,то никаких серьезных последствий ворганизме эти нарушения не вызывалибы. Однако оказалось, что некоторыехромосомы несут отдельныегены, экспрессия которых определяетсяполом передавшего их родителя. Этоявление получило название феноменагеномного импринтинга (от imprint-отпечаток).

Подгеномным импринтингом понимаютэпигенетический процесс, которыйдифференциально маркирует материнскиеи отцовские гомологичные хромосомы.

Вучастках генома, подверженных импринтингу,экспрессируется (проявляется) толькоодин из двух аллелей – отцовский илиматеринский, т.е. наблюдается моноаллельнаяэкспрессия генов.

Второй аллель,вследствие наличия на нем некоегоотпечатка, импринтирован (выключен илиподавлен) и не экспрессируется.

Такойспособ регуляции генов свидетельствуето неэквивалентном вкладе родителей вгеном потомков и приводит к разномуфенотипическому проявлению мутаций употомства, унаследованных от материили отца.

Учеловека известно уже около 40 такихгенов, и предполагается, что их числоможет достигать 200-500. Основную роль впроцессе геномного импринтинга играетметилирование цитозиновых основанийДНК с образованием 5-метилцитозина,способствующее выключению экспрессиигенов с модифицированными нуклеотидами.

Так,известно, что в проксимальном участкехромосомы 15 имеются близко сцепленные,но противоположно импринтированныелокусы, отвечающие за возникновениедвух фенотипически разных синдромов -Прадера-Вилли и Энгельмана. Длясиндрома

Прадера-Вилли,фенотипическипроявляющегося умственной отсталостью,мышечной гипотонией, выраженныможирением, гипогонадизмом, низким ростоми акромикрией, установлен кандидатныйген, ответственный за синтез полипептидаN малого ядерного рибонуклеопротеина(SNRPN). Этот ген активно экспрессируетсяисключительно на отцовской хромосоме15.

Кандидатным геномом синдромаЭнгельмана (синоним- синдром «счастливой куклы»),характеризующегося неадекватнойсчастливой улыбкой и глубокой умственнойотсталостью с резкими кукольнымисудорожными движениями, являетсяубиквитин – белковый лигазный ген (ИВЕЗА)E6-AP, который экспрессируется главнымобразом на материнской хромосоме 15.

СиндромПрадера-Вилли развиваетсяпри делеции участка 15 хромосомы отца(нет участка, который экспрессируетсяна отцовской хромосоме) или однородительскойдисомии 15 хромосомы материнскогопроисхождения (в этом случае геныимпринтированы – выключены или подавлены).

СиндромЭнгельмана («счастливой куклы»)развиваетсяпри делеции участка 15 хромосомы материили при однородительской дисомии 15хромосомы отцовского происхождения.

Вслучае однородительской дисомииотсутствует потеря хромосомногоматериала, но нарушается нормальноеметилирование ДНК, а следовательно, итранскрипция генов критического района,поэтому такое функциональное состояниеравнозначно делеции.

Вначале 1990-х гг. у человека был обнаруженновый тип мутаций, который до сих порне зарегистрирован ни у одного видамлекопитающих. Он получил названиединамическихмутаций или мутаций экспансии (см.выше).

Общиехарактеристики этого класса болезнейследующие:

1. Болезнис экспансией тринуклеотидных повторовпредставляют собой нейродегенеративныезаболевания с поздним проявлением.

2. Отмечаетсяпрямая корреляция между числомтринуклеотидных повторов и тяжестьюклинической картины.

3. Дляболезней экспансии характерна генетическаяантиципация -возрастание тяжести заболевания впоследующих поколениях, что связано стенденцией к возрастанию числа повторову потомков.

Первоезаболевание, при исследовании которогов 1991 г. был открыт феномен экспансии –синдромфрагильной (ломкой)

Х-хромосомы,илисиндром Мартин-Белл. Проявления синдромаМартин-Белл: умственная отсталость,аутизм, макроорхидизм (у взрослых),удлиненное лицо, прогнатия – выступающийподбородок, оттопыренные уши, пронзительнаясмешная речь, аномалии соединительнойткани, нарушение поведения.

Сейчасоткрыта целая группа болезней экспансиитринуклеотидных повторов.

Утверждение,что весь генетический материал человеканаходится в составе хромосом, не совсемверно, поскольку есть одно исключение- митохондриальныйгеном. МитохондриальнаяДНК (мтДНК) представляет собой небольшуюкольцевидную молекулу длиной 16 569 пароснований.

В отличие от ДНК ядерногогенома она не связана с белками, имееточень высокую «плотность генов» ввидуотсутствия интронов, содержит 13 генов,кодирующих белки (3 субъединицыцитохром-С-оксидазы, 6 компонентов АТФазыи др.), 22 гена транспортных РНК (тРНК) и2 гена рибосомальных РНК.

На рисунке5-11 представлена схема структуры мтДНКи приведены примеры митохондриальныхболезней, которые являются следствиеммутации мт-генов. Эти болезни передаютсятолько по материнской линии.

Наследованиепризнаков, передаваемых через ДНКмитохондрий, и связь мутаций мтДНК сболезнями человека были впервые показаныв 1988 г. С тех пор обнаружено большоечисло мутаций мтДНК, лежащих в основецелого ряда нейродегенеративныхзаболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальныхмиопатий.

Примерытаких заболеваний:

•  синдромMELAS, развивающийся в связи с мутацией вгене лейциновой тРНК митохондрий ипроявляющийся митохондриальнойэнцефаломиопатией, лактатацидозом иинсультоподобными эпизодами. Вначалеразвивается сахарный диабет 2 типа синсулинорезистентностью, которыйпереходит в сахарный диабет 1 типа синсулинонедостаточностью и наличиемаутоантител к антигенам островковподжелудочной железы;

•  наследственнаянейроофтальмия Лебера (характеризуетсябилатеральной потерей зрения);

•  синдромMERRF (характеризуется прогрессирующейдегенерацией нервной и мышечной ткани,что проявляется судорогами, атаксией,миопатией, потерей слуха);

•  летальнаяинфантильная дыхательная недостаточностьи др.

Рис.5-11.

Структура митохондриального геномаи примеры митохондриальных болезней:APDP – болезнь Альцгеймера/болезньПаркинсона; DEAF – нейросенсорная потеряслуха; LHON – наследственная нейроофтальмияЛебера; LDYT – LHON и дистония; MELAS -митохондриальная миотония, энцефалопатия,молочнокислый ацидоз и приступы судорог;MERRF – миоклональная эпилепсия в сочетаниис необычно красными мышечными волокнами;NARP – нейропатия, атаксия и пигментныйретинит; PEM – летальная прогрессирующаяэнцефаломиопатия

Источник: https://studfile.net/preview/6199885/page:47/

Лекция 11 по генетике. Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней. – презентация

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

1 Лекция 11 по генетике. Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней.

2 Нетрадиционным называют наследование, не подчиняющееся законам Менделя.

3 1. Геномный импринтинг Геномный импринтинг (т.е. запечатлевание) это особый вид регуляции активности генов, зависящий от того, от какого родителя происходит аллель гена. Термин предложен в 1960 году по аналогии с утенком – кого первого увидит, того и запомнит как маму. Этот процесс не подчиняется наследованию по Менделю. Механизм – метилирование ДНК

4 Примеры геномного импринтинга: Впервые описан на примере мушки Sciara coprophyla. У нее в зиготе 2 набора аутосом, но 3 Х хромосомы (1 материнская и 2 отцовских). Затем, у самок исчезает одна отцовская, у самцов обе отцовские – как будто знают, от кого они пришли XXX XX XXX X

5 Примеры геномного импринтинга В экспериментах на мышах Зигота имеет 2 пронуклеуса – папин и мамин Нормальная мышь Если оба папиных Плацента огромная, зародыш неразвит Если оба маминых Зародыш сформирован, плацента недоразвита

6 Примеры геномного импринтинга У человека аналогично: Если 2 сперматозоида оплодотворят яйцеклетку без ядра Истинный пузырный занос Если же начнет развиваться диплоидная яйцеклетка Эмбриональная тератома без плаценты

7 Примеры геномного импринтинга При синдроме Шерешевского- Тернера: если единственная Х- хромосома материнского происхождения – интеллект выше и аномалий меньше; если отцовская – чаще гибель плода и тяжелее клиника – крыловидная шея и пороки сердца.

8 Примеры геномного импринтинга Если происходит делеция определенного района 15 хромосомы (q11.2-q13) или возникает однородительская дисомия, то проявления будут различны, если отсутствует материнская хромосома, активна отцовская – синдром Ангельмана если отцовская отсутствует, активна материнская – синдром Прадера-Вилли

9 Пример геномного импринтинга: синдром Прадера-Вилли (слева) и Ангельмана (справа) Ожирение, умственная отсталость, гипогонадизм, мышечная гипотония «Синдром счастливой куклы»- нарушения речи, гиперактивность, нарушения сна и моторики с непроизвольными движениями рук и ног. Кроме этого отмечаются особое поведение, которое характеризуется непроизвольными эпизодами смеха и улыбок в неподходящее время

10 Как возникает однородительская дисомия (в данном случае – от отца) Нерасхождение в анафазе 1 мейоза Нерасхождение в анафазе 2 мейоза Трисомия в зиготе Потеря хромосомы С Остается 2 хромосомы, но от одного родителя или гетеродисомияизодисомия

11 2.

Болезни экспансии нуклеотидных повторов Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для которого характерно: Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в поколение (экспансия) при прохождении через мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками при кроссинговере) Рост числа повторов приводит к более раннему и более тяжелому проявлению болезни (антиципация) Имеет значение родительское происхождения аллеля (импринтинг) Сейчас известно около 20 таких болезней, в основном затрагивающих нервную систему

12 Экспансия нуклеотидных повторов В кодирующей части гена – всегда повтор трех нуклеотидов, иначе – сдвиг рамки считывания Пример – хорея Гентингтона (4р16.3) Повтор ЦАГ –до 35 повторов – здоровые; от 36 до 121 – больные.

Рост повторов происходит в отцовском мейозе В некодирующей части гена – может быть повтор разного числа нуклеотидов Пример – синдром Мартина-Белл, или ломкой Х хромосомы ( Хq 27.

3) Повтор ЦГГ – от 6 до 53 – норма, от 54 до 229 – премутация, свыше 230 – полная мутация Рост повторов происходит в материнском мейозе

13 Хорея Гентингтона George Huntington Хорея Гентингтона ( MIM ), АД – одно из самых тяжелых прогрессирующих наследственных заболеваний головного мозга Хорея (chorea; от греческого слова “choreia” – пляска) – форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 1: Отличительные признаки – хорея и расстройства поведения. Заболевание начинается в районе 40 лет.

14 Синдром Мартина – Белл Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом.

В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости.1934 в 1969 году H.

Lubs проводя цитогенетическое обследование выявил вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области Частота распространения 1:1000-1:2000 новорожденных мальчиков.

15 Синдром Мартина -Белл Признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.

16 3. Цитоплазматическое наследование У растений – передача генов митохондрий и пластид. У животных и людей – только митохондрий. Всегда передается по материнской линии

17 Пример митохондриальной болезни у человека – Болезнь Лебера (БЛ) – самая частая из митохондриальных болезней, 1:25000, известна как семейная форма слепоты с конца прошлого века. Характерна варьирующая пенетрантность. Мутация поражает один из генов дыхательной цепи (ND)

18 Лечение наследственных болезней

19 1. генная терапия это радикальное устранения генетического дефекта – для лечения как самого больного (при переносе клонированных генов в соматические клетки), так и предупреждения заболевания у его потомства (при переносе генов в половые клетки). 2.

патогенетическая (заместительная, корригирующая) и симптоматическая терапия – попытки нормализации нарушений без прямого воздействия на основной генетический дефект – диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ, гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа др.

), заместительная терапия (гормоны, ферменты) хирургическая коррекция врожденных пороков и др. Два подхода:

20 Примеры двух подходов к генной терапии Примеры первого подхода: Лечение врожденного иммунодефицита в 1990-м году при помощи пересадки гена Примеры 2-го подхода: Лечение ФКУ диетой Гемофилии введением фактора VIII

21 Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА) Ашани Де-Сильва. Первый человек, вылеченный с помощью генной терапии C

22 “Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить препарат, и, начиная с 10 лет, они самостоятельно умеют это делать, – говорит заведующий гематологическим консультативным отделением Измайловской детской городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И тогда родители могут работать, а мальчик – ходить в школу”. Например, заместительная терапия гемофилии

23 На этом мы завершаем курс генетики вот некоторые книги:

24 Автор(ы)под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселева ИздательствоАкадемкнига Год издания2005 Страниц392 ISBN Формат170х240 мм Вид обложкиТвердый переплет Тираж3000 Вес673 Бочков Н.П Медицинская генетикаБочков Н.П Издательство: ГЭОТАР- МЕД, 2008 г. 224 стр. ISBN Вес: 250 г Книга входит в рубрики: Клиническая медицина. Внутренние болезниГЭОТАР- МЕДКлиническая медицина.

Внутренние болезни Горбунова В. Н., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: «Специальная Литература», с: Мир биологии и медицины, Клаг У., Каммингс М., Техносфера, (2007 г.), 896 стр., Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлас- справочник. 3-е издание. Козлова С.И., Демикова Н.С ISBN с., 3000 экз.

Что почитать по генетике?

25

26 конец

Источник: http://www.myshared.ru/slide/644083/

Немного о нетрадиционных типах наследования генетической патологии

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

Сегодня будет сложно. И вам и мне. Но мы попытаемся) Итак…

Отсюда (1,2,3) вы уже знаете немного о генетике и что-как-кому-зачем передается. Настало время двигаться дальше! Не подчиняясь аутосомно-доминантному и рецессивному типам наследования, а также сцеплению с полом, наследуются следующие штуки:

1. Митохондриальные болезни

2. Болезни экспансии

3. Однородительские дисомии (ОРД) и болезни геномного импритинга

Обо всем по порядку.

Митохондриальные болезни.

Митохондрии. Наши маленькие друзья. Батареечки наших клеточек.

По одной из приятных мне теорий, митохондрия – это такая бактерия, которая залезла в наши клетки много лет назад и стала нам помогать в конечном счете. Мне кажется это логичным, т.к.

форма ее очень похожа на бактериальную. А еще у нее, как и у бактерии есть своя ДНК! Она не похожа на ДНК остальных наших клеток, она уникальна, и… она тоже мутирует.

Крошечные желтые колечки – митохондриальная ДНК.

Когда сперматозоид влезает в яйцеклетку, он «отбрасывает коньки» – хвост остается на перроне, а поезд трогается без него. Нет, серьезно, хвост отваливается.

Видали, где митохондрии? Вот. Поэтому, мужская митохондриальная ДНК в жизни будущего зародыша не участвует. А вот митохондрии яйцеклетки – да. Это митохондрии нового организма.

Тое есть, получается, что митохондриальные заболевания передаются от мамы детям. Всем-всем любым детям, независимо от пола. 100%. А от больного папы – никому.

Вечно меня косит, ну да ладно.

Вот такой-вот простой механизм.

Единственной оговоркой в наследовании митохондриальных заболеваний становится то, что за годы совместного существования, мы взяли под контроль часть функций митохондрий. И если мутация произошла в ядерной ДНК, в той ее части, которая контролирует функцию митохондрий, механизм передачи заболевания, разумеется, будет другой.

Т.к. митохондрии – источник энергии, то при митохондриальных заболеваниях поражаются, первым делом, самые энергозависимые ткани: нервная система, эндокринные органы, мышцы скелета, сердце, почки, печень. Тяжесть состояния, как всегда, разнится при разных синдромах.

Болезни экспансии.

Снова болезни, начинающиеся с поражения ДНК. На сей раз – ядерной ДНК.

В нашем геноме есть повторяющиеся участки.

У меня в примере – трехбуквенные повторы, количество букв, на самом деле, может быть разным.

Тринуклеотидные повторы – мой осознанный выбор, т.к. большинство болезней экспансии – именно тринуклеотидные.

Вот есть себе повторы и есть. Что такое экспансия? По словарю Ожегова:

ЭКСПАНСИЯ, -и, ж, (книжн.). 1. Политика, направленная на экономическое и политическое подчинение других стран, на расширение сфер влияния, на захват чужих территорий.

2. Расширение, распространение чего-н. за первоначальные пределы. Э. эпидемии.

В нашем случае, больше второй вариант, иначе стоял бы тег политика. И написано бы было совсем о другом.

В результате сбоя при копировании ДНК (когда перед глазами постоянно мелькают одинаковые буквы – легко сбиться со счета), происходит увеличение количества этих повторов. Когда их количество переваливает за максимальный порог (для разных повторов он разный), возникает заболевание.

Болезни экспансии отличаются друг от друга и клиникой, и тяжестью. Обычно, чем больше повторов, тем тяжелее заболевание протекает.

Помните Тринадцать из Хауса, которую играла прекрасная Оливия Уайлд? У нее еще была болезнь Гентингтона. Ну вот. Хорея Гентингтона – экспансия CAG-повторов в гене HD, для развития болезни их должно быть больше 40 штук.

Вот такая вот фигня. Обычно, болезни экспансии наследуются по доминантному типу – достаточно увеличения числа копий только на одной хромосоме, но есть и рецессивные. Еще для них характерно «утяжеление» симптомов в последующих поколениях.

И наконец…

ОРД и геномный импринтинг.

В норме, мы наследуем 23 хромосомы от мамы и 23 хромосомы от папы. Но, бывает, что-то идет не так, и мы наследуем пару хромосом только от одного из родителей. Это и есть однородительская дисомия (ОРД). Варианты могут быть разные, а причина – нерасхождение хромосом. Оно может происходить на разных этапах клеточного деления и приводить к разным последствиям. Об этом я писала в прошлый раз.

Вот сколько много всяких вариантов.

Пример. У человека есть две седьмые хромосомы. Но они не абсолютно одинаковые. Одна же ему досталась от мамы, другая от папы. Поэтому на них разные мутации и вообще. Разные они.

Если от этого человека ребенку достанется одна из этих хромосом в дублированном варианте – это изодисомия. Если обе – гетеродисомия. И то и то – неправильно, и будет считаться ОРД по хромосоме 7.

По схеме вы сами справитесь с достраиванием других вариантов деток, которые могут получиться, это просто пример)

Итог: от двух родителей – хорошо, от одного – плохо.

Не по всем хромосомам описаны ОРД, но, например, при отцовской ОРД по 14й хромосоме у ребенка отмечается умственная отсталость, патологии скелета, мышечная слабость.

Импринтинг же – след. Это следы на нашем геноме. Здесь была мама, а здесь был папа.

Хромосомы от папы несут «папский» отпечаток на себе, от мамы – «мамский». И вот мы состоим из 23 хромосом с «мамским» отпечатком и из 23 с «папским». Могли ли вы подумать?) Если инактивируется ген на одной из хромосом, то активным сразу станет второй такой ген, но вот чей отпечаток он несет? И в зависимости от того, чей он, эффект от его активации будет разным.

Не буду забивать вам более голову этим сложнючим механизмом, вы и так сегодня узнали много нового. Завершая все это дело, просто приведу интересный пример.

Есть два синдрома: синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли. И они абсолютно разные.

При синдроме Ангельмана у детей грубая задержка в развитии, умственная отсталость, абсолютное недоразвитие речи, они худые, смеются без причины, у них специфическая походка, как у марионетки. Этот синдром еще называют синдромом “счастливой куклы”.

При синдроме Прадера-Вилли же – наоборот – умственно отсталые вялые детишки, с маленькими ладошками и стопами, отсутствием чувства насыщения, что ведет к ожирению.

Обычно обладают добродушным характером и апатичны. Иногда мне встречается описание характера как «зловредного», но на практике пока подтверждается первый вариант.

Будешь тут зловредным, когда тебя пытаются ограничить в еде.

Juan Carreno de Miranda, «La Monstrua vesti-da» и «LaMonstruadesnuda» («Одетый монстр» и «Раздетый монстр»). Считается, что на картинах изображен именно этот синдром.

Оба эти заболевания являют собой самый известный в генетической среде пример ОРД и импринтинга.

При синдроме Ангельмана – 68% всех случаев – это делеции 15q11-13 (область длинного плеча хромосомы 15) материнского происхождения (т.е. импринтинг), 7% – ОРД отцовского происхождения.

При синдроме Прадера-Вилли – 70% делеции 15q11-13 отцовского происхождения, 25% – ОРД материнского происхождения. Оставшиеся проценты от всех случаев наследуются несколько иначе.

Вот так – одна и та же мутации с разным отпечатком – абсолютно разные состояния.

И на сегодня все. Устали?) Надеюсь, что нет) Вы молодцы! Опять вы узнали что-то новое, опять образовались. Я ухожу со сцены, оставляя вас одних все это переваривать. Берегите свои повторы)

Источник: https://pikabu.ru/story/nemnogo_o_netraditsionnyikh_tipakh_nasledovaniya_geneticheskoy_patologii_5767811

Books-med
Добавить комментарий