Классификация наследственных болезней

Классификация наследственных болезней

Классификация наследственных болезней

Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией.

Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом. Изучением наследственных заболеваний человека занимается преимущественно медицинская генетика.

В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях.

Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента).

В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Наиболее рациональна классификация наследственных заболеваний по характеру метаболических расстройств:

– нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия);

– нарушения обмена липидов (болезнь Нимана — Пика, болезнь Гоше); нарушения обмена углеводов (галактоземия, фруктозурия);

– нарушения минерального обмена (гепатоцеребральная дистрофия);

нарушения билирубинового обмена (синдром Криглер — Нацжара, синдром Дубинина — Джонсона).

Однако поскольку биохимические механизмы большинства наследственных заболеваний пока неизвестны, и, следовательно, патогенетическая классификация ещё не может быть полной, её дополняют классификацией по органно-системному принципу:

– наследственные заболевания крови (гемолитическая болезнь новорождённых, гемоглобинопатии);

– эндокринной системы (адреногенитальный синдром, диабет сахарный);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением почек (фосфат-диабет, цистиноз); соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением нервно-мышечной системы (прогрессирующие мышечные дистрофии) и т.д.

В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген — в аутосоме или в половой хромосоме — и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т. е. является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования:

– аутосомно-доминантный,

– аутосомно-рецессивный,

– сцепленный с полом (или ограниченный полом).

Тип наследования устанавливается путём анализа родословной. При составлении последней учитываются распространение в семье изучаемого заболевания и родственного отношения между больными. Построение и анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического исследования.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, мутантный ген проявляется уже в гетерозиготном состоянии; больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; патологическая наследственность прослеживается в родословной “по вертикали”; по крайней мере один из родителей больного также болен.

По аутосомно-доминантному типу наследуются, например, арахнодактилия, ахондроплазия, брахидактилия, геморрагическая телеангиэктазия Ослера, гипербилирубинемия, нейрофиброматоз Реклингаузена, пельгеровская аномалия лейкоцитов, полидактилия, птознаследственный, пурпура тромбоцитопеническая идиопатическая, эктопия хрусталика и др.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии; больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; родители больных фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; патологическая наследственность прослеживается в родословной семьи “по горизонтали”; вероятность рождения больных детей возрастает в случае кровного родства родителей. Если один из родителей гомозиготен по патологическому рецессивному гену, а другой является его гетерозиготным носителем, то в половине случаев дети могут оказаться больными, и создаётся впечатление наследования заболевания по доминантному типу. Такое явление носит название псевдодоминирования. От истинного доминирования оно отличается тем, что больные с рецессивной мутацией в браке со здоровыми людьми всегда будут давать здоровое потомство, а здоровые в браке с гетерозиготными носителями с определенной частотой (25%) будут иметь больных детей. По аутосомно-рецессивному типу наследуются агаммаглобулинемия, алкаптонурия, альбинизм, амавротическая идиотия, гепатоцеребральная дистрофия, дистония мышечная деформирующая, муковисцидоз, серповидноклеточная анемия.

Из заболеваний, сцепленных с полом или ограниченных полом, для клиники особое значение имеют болезни, обусловленные рецессивными мутациями в Х-хромосоме (этот тип наследования называется также Х-хромосомным).

Женщины с такого типа мутацией, как правило, фенотипически здоровы, поскольку рецессивному патологическому гену противостоит у них нормальный аллель другой Х-хромосомы. У мужчин же мутантный ген представлен в единственном числе и определяет патологию фенотипа.

При болезнях, передающихся по Х-хромосомному типу, действие мутантного гена проявляется только у гетерогаметного пола (т. е. у мужчин); в отягощенных семьях заболевает половина сыновей, а половина дочерей — носители мутантного гена (кондукторы); родители клинически здоровы.

Болезнь часто обнаруживается у сыновей сестёр больного (пробанда) или у его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передаёт дефектный ген сыновьям.

По Х-хромосомному типу наследуются гемофилия А, гемофилия В, периодический паралич, пигментный ретинит, фосфат-диабет, цветовая слепота и др.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов.

Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Т. о.

, не все типы наследования болезней человека укладываются в перечисленные схемы.

Поскольку всякий фенотип, как нормальный, так и патологический, детерминируется не только генотипом и является результатом взаимодействия генотипа и среды, постольку наследственной патологии присущ значительный клинический полиморфизм: в пределах одной нозологической единицы могут встречаться различные клинические синдромы, степень тяжести заболевания также варьирует в широких пределах. Большая вариабельность клинических проявлений и течения Н. з. наблюдается порой даже у членов одной семьи. Для объективной оценки соотносительной роли наследственных факторов и среды в этиологии и патогенезе Н. з. важно изучать особенности их клинической картины и течения у однояйцевых и разнояйцевых близнецов.

Нозологическая принадлежность наследственного заболевания устанавливается на основе всестороннего клинического (в том числе клинико-генеалогического) и лабораторного обследования. Большую диагностическую ценность имеют биохимические, электрофизиологические, цитоморфологические, иммунологические и др.

лабораторные методы, часто позволяющие идентифицировать не только заболевание, но и гетерозиготное носительство мутантного гена. Иногда диагностику облегчает плейотропный эффект генов, т. е, множественность зависящих от них фенотипических проявлений.

В частности, действие патологического гена может проявиться не только в заболевании, но и в ряде других, обычно индифферентных для организма признаков, по которым в сомнительных случаях и устанавливается присутствие гена-“виновника”.

Благодаря прогрессу медицинской генетики и расширению представлений о характере наследования различных заболеваний и влиянии факторов внешней среды на проявляемость мутантных генов стали намного яснее пути лечения и профилактики наследственных заболеваний.

Основные принципы лечения: исключение или ограничение продуктов, превращения которых в организме в отсутствии необходимого фермента приводят к патологическому состоянию; заместитительная терапия дефицитным ферментом или нормальным конечным продуктом извращённой реакции; индукция дефицитных ферментов.

Большое значение придаётся фактору своевременности терапии, которую следует начинать до развития у больных выраженных нарушений. Некоторые биохимические дефекты могут с возрастом частично компенсироваться.

В перспективе большие надежды возлагаются на генную инженерию, под которой подразумевается направленное вмешательство в структуру и функционирование генетического аппарата — удаление или исправление мутантных генов, замена их нормальными.

Важнейшей задачей медицинской генетики остаётся профилактика Н. з., осуществляемая в основном через медико-генетические консультации.

.

Источник: https://mylektsii.ru/11-99998.html

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина- генные мутации. Закономерности ихнаследования соответствуют менделеевскимправилам расщепления в потомстве. Приэтом принимается, что речь идет о полнойформе наследственной патологии, т.е.патологические гены присутствуют вовсех клетках организма.

Схематичнообщий патогенез генных мутаций можнопредставить следующим образом:

Мутация→мутантный ген →патологический первичный продукт(качественный или количественный) →цепь последующих биохимических процессов→изменения на уровне клетки →органа →организма.

Первичныеэффекты генных мутаций на молекулярномуровне могут проявляться в 4-х вариантах(на примере обмена веществ) (подробноописаны в учебнике – стр. 115):

  1. Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы – накапливается фенилаланин)

  2. Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин → на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется – эритроциты имеют серповидную форму)

  3. Недостаточным синтезом белка. Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза ß-цепи Нв, à цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.

  4. Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, → гемосидероз паренхиматозных органов).

Таковже принцип патогенеза (т.е. мутантныйген → патологический первичный продукт) идля генов морфогенетического контроля,мутации в которых приводят к возникновениюврожденных пороков развития (полидактилии(добавочные пальцы на руках или ногах)и др.).

Молекулярныеизменения проявляются на клеточномуровне.Клетка как бы берет на себя удар отпервичного патологического эффектагена. Мишенью в данном случае служатклеточные структуры (мембраны клеток,лизосомы и т.д.).

Пример:гликогенозы (болезни накопления).Характеризуются накоплением в клеткахпечени и мышц полимеров гликогена.Механизм связан с нарушением процессовгликогенолиза из-за отсутствия ферментоврасщепления гликогена.

Другойпример, где мишенью является мембранаклеток: нарушение синтеза рецепторовандрогенов приводит при наличии мужского(XY)генотипа к развитию женского фенотипа(это синдром тестикулярной феминизации).

Следующимуровнем патогенеза генных болезнейявляется органныйуровень.Он является производным от молекулярногои клеточного уровней патологическихизменений.

Пример:алкаптонурия. Механизм развитияобусловливается отложением накапливающейсяв крови гомогентизиновой кислоты всуставных хрящах и клапанах сердца, чтоведет к тугоподвижности суставов ипорокам сердца.

Классификациягенных болезней:

  1. аутосомные – доминантные и рецессивные.

  2. сцепленные с полом – доминантные и рецессивные.

Аутосомныедоминантные генные болезни Придоминантных аутосомных заболеванияхпатологический ген находится в аутосомеи проявляет себя даже в гетерозиготномсостоянии.

Особенностипередачи доминантных аутосомныхзаболеваний:

1.Лица мужского и женского пола поражаютсяв равной степени.

2.Передача патологического признакавозможна от любого из родителей.

3.Частота индивидуального поражениясреди потомков больного – 50%.

4.Встречаются в каждом поколении (приусловии 100% пенетрантности).

Пенетрантность-это вероятность фенотипических проявленийпатологического гена, способность генапробиться в признак. Она показывает,какой % носителей патологического генаобнаруживает соответствующий фенотип.

При высокой пенетрантности у всех людей,получивших патологический ген, разовьетсязаболевание, т.е. число носителей этогогена будет равным количеству больных.При слабой пенетрантности число носителейпатологического гена будет превышатьколичество больных.

Однако клиническиздоровый носитель патологического генаможет передать его своим потомкам. Таквозникают перескоки заболеваний черезпоколение.

Неполнаяпенетрантность определяется генотипическимокружением гена, т.е. человек может бытьносителем патологического гена, но генможет не проявляться за счет модифицирующеговлияния на него других генов генотипа.В этом случае говорят о неполнойпенетрантности и о варьирующейэкспрессивности.

Экспрессивность– это степень выраженности патологическогогена. Пример:шестипалость, но шестой палец – короткий,слабое проявление унаследованногопризнака.

Примерыаутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость,множественный полипоз кишечника,врожденный птоз век, ахондроплазия,врожденная куриная слепота (не поддающаясялечению витамином А, т.к.

есть куриная слепота, которая лечитсявитА),болезнь Марфана (портрет Линкольна,арахнодактилия – паучьи пальцы, подвывиххрусталика), хорея Гентингтона (проявляетсяв 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома:хорея – гиперкинетические подергиваниятуловища, лица, шаркающая походка,симптом нарушения речи из-за подергиванияязыка и неба; деменция – слабоумие) и др.

Экспрессивность при хорее Гентингтонаможет варьировать от нистагма до полнойдеменции – это свидетельствует оклиническом полиморфизме наследственныхзаболеваний.

Аутосомныерецессивные генные болезни.Проявляются только в гомозиготномсостоянии.

Особенностипередачи рецессивных аутосомныхзаболеваний:

1.Лица мужского и женского пола поражаютсяв равной степени.

2.Родители больного фенотипически здоровы,являются гетерозиготами, носителямипатологического гена, что обнаруживаетсятолько в случае рождения больногоребенка.

3.При этом риск рождения больного ребенка25%.

4.Если болен один из родителей дети обычноздоровы.

5.Нередко родители больного ребенкаявляются родственниками (выше вероятностьбыть носителями одного и того жерецессивного гена). По данным ВОЗ, сегоднямиллионы жителей планеты заключаюткровно-родственные браки.

В нашей странеэто явление широко распространено вАзии, где 20% всех браков – родственные.В каждой 60-ой такой семье рождаетсяребенок с наследственной патологией.

На Западе тоже распространенывнутрисемейные браки и высока частотанаследственных заболеваний, например,в фермерских регионах Финляндии.

Примеры:энзимопатии – наследственные дефектыобмена углеводов (пример, галактоземия),липидов (пример- сфинголипидозы),аминокислот (пример– фенилкетонурия,альбинизм); витаминов, эритроцитарныхферментов, дефекты биосинтеза гормонов,коллагеновые болезни.

Другойпример:каналопатии – муковисцидоз – легочнаяи кишечная форма. (характеризуетсяобразованием в железах густого секрета,который закупоривает железистые протоки,в результате формируются кисты).

Х-сцепленныедоминантные болезни.

Особенностипередачи доминантных болезней, сцепленныхс полом:

1.Поражаются и мужчины и женщины. Нобольных женщин в 2 раза больше, чембольных мужчин.

2.Все дочери больного отца будут больными,сыновья здоровы.

3.Если мать гомозиготна по данномупризнаку, то все потомство будет больным,если гетерозиготна – больными будут 50%сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.

4.В среднем гетерозиготные женщины болеютменее тяжело, чем гемизиготные мужчины.

Примеры:дефект зубной эмали, аномалия волосяныхфолликулов (фолликулярный гиперкератоз,он приводит к полной или частичнойутрате ресниц, бровей, волос головы -тяжелые формы только у мужчин) и др.

Х-сцепленныерецессивные болезни.

Особенностипередачи:

1.Передача патологического гена происходитот отца дочери, все дочери больного отца- фенотипически здоровые носители.

2.Женщина-носитель передаст патологическийген 50% своих детей.

3.Больной мужчина может получитьпатологический ген только от матери.

4.Женщина-носитель может получитьпатологический ген как от матери, таки от отца.

5.Женщины болеют редко. Почему? Рождениебольной дочери возможно только в случаебрака гемизиготного отца и гетерозиготнойматери, происходит гомозиготирование- заболевание протекает тяжело, частьплодов абортируется, часть новорожденныхпогибает на 1-ом году жизни.

6.Угомозиготной же больной матери будутбольными только сыновья, дочери будутносителями.

Примеры:гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленныйс полом ихтиоз агаммаглобулинемия–болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ,синдром Леша-Нихана – редкая аномалияметаболизма пуринов, связанная снедостаточностью ферментагипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы(тяжелая гиперурикемия, неврологическиерасстройства, подагрические узлы,идиотия, неукротимое стремление ксамоповреждениям – откусыванию пальцевыхфаланг, кончика языка).

У-сцепленныепризнаки

Признакпередается всем мальчикам. (Пример –оволосение ушной раковины).

НаУ-хромосоме локализован ряд генов,детерминирующий развитие семенников,отвечающий за сперматогенез, контролирующийинтенсивность роста тела, конечностейи зубов, определяющий оволосение ушнойраковины. Естественно, патологическиемутации, затрагивающие формированиесеменников и сперматогенез наследоватьсяне могут, потому что такие индивидыстерильны.

Впоследнее время установлено, что наУ-хромосоме расположен ген SRY,ответственный за дифференцировку пола.Если ген работает, то фенотип развиваетсямужской, если не работает – при генотипеХYфенотип женский.

Источник: https://studfile.net/preview/2243865/page:3/

Books-med
Добавить комментарий