Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики

Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

Фармакокинетика– это раздел фармакологии о всасывании,распределении в организме, депонировании,метаболизме и выведении веществ.

ПоложенияФармакокинетики

    I. Путивведения лекарственных веществ –энтеральные (пероральный, сублингвальный,ректальный), парентеральные без нарушенияцелостности кожных покровов (ингаляционный,вагинальный) и все виды инъекций(подкожные, внутримышечные, внутривенные,внутриартериальные, внутриполостные,с введением в спинно-мозговой канал идр.).   II.

 Всасываниелекарственных средств приразных путях введения в основномпроисходит за счет пассивной диффузиичерез мембраны клеток, путем фильтрациичерез поры мембран и пиноцитоза).

Факторы,влияющие на всасывание: растворимостьвещества в воде и липидах, полярностьмолекулы, величина молекулы, рН среды,лекарственная форма; биодоступность(количество неизмененного вещества вплазме крови относительно исходнойдозы препарата), учитывающая потеривещества при всасывании из желудочно-кишечноготракта и при первом прохождении черезпеченочный барьер (биодоступность привнутривенном введении принимают за100 %).    Распределениелекарственных веществ ворганизме в большинстве случаевоказывается неравномерным и зависитот состояния биологических барьеров –стенки капилляров, клеточных мембран,плацентарного и гематоэнцефалическогобарьеров. Трудности преодоленияпоследнего обусловлены его структурнымиособенностями: эндотелий капилляровмозга не имеет пор, в них отсутствуетпиноцитоз, они покрыты глиальнымиэлементами, выполняющими функциюдополнительной липидной мембраны (вткань мозга легко проникают липофильныемолекулы).    Распределениелекарственных веществ зависит такжеот сродства последних к разным тканями от интенсивности тканевого кровоснабжения;обратимое связывание лекарственныхвеществ с плазменными (преимущественноальбумином) и тканевыми белками,нуклеопротеидами и фосфолипидамиспособствует их депонированию.   III. Биотрансформация (превращение)лекарственных веществ в организме(метаболическая трансформация, конъюгацияили метаболическая трансформация) –превращение лекарственных веществпутем окисления (с помощью микросомальныхферментов печени при участии НАДФ, О2 ицитохрома Р-450), конъюгация – присоединениек лекарственному веществу или егометаболиту химических группировок имолекул эндогенных соединений(глюкуроновой и серной кислот, аминокислот,глютатиона, ацетильных и метильныхгрупп); результат биотрансформации –образование более полярных и водорастворимыхсоединений, легко удаляющихся изорганизма. В процессе биотрансформацииактивность вещества обычно утрачивается,что лимитирует время его действия, апри заболеваниях печени или блокадеметаболизирующих ферментов продолжительностьдействия увеличивается (понятие обиндукторах и ингибиторах микросомальныхферментов).    IVВыведениелекарственных веществ изорганизма в основном осуществляется смочой и желчью: с мочой выводятся веществапутем фильтрации и активной кальциевойсекреции; скорость их выведения зависитот скорости реабсорбции в канальцах засчет простой диффузии. Для процессовреабсорбции важное значение имеет рНмочи (в щелочной среде быстрее выводятсяслабые кислоты, в кислой – слабыеоснования); скорость выведения почкамихарактеризует почечный клиренс(показатель очищения определенногообъема плазмы крови в единицу времени).При выделении с желчью лекарственныевещества покидают организм с экскрементамии могут подвергаться в кишечникеповторному всасыванию (кишечнопеченочнаяциркуляция). В удалении лекарственныхвеществ принимают участие и другиежелезы, включая молочные в периодлактации (возможность попадания ворганизм грудного ребенка лекарств);одним из принятых фармакокинетическихпараметров является период полувыведениявещества (период полужизни Т1/2), отражающийвремя, в течение которого содержаниевещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показателифармакокинетики

лекарственныхпрепаратов

–     Константаскорости абсорбции(Ка), характеризующаяскорость их поступле­ния в организм.

–     Константаскорости элиминации (Кel),характеризующая скорость ихбио­трансформации в организме.

–    Константа скоростиэкскреции(Кex), характеризующаяскорость их выведе­ния из организма(через легкие, кожу, пищеварительный имочевой тракт).

–     Периодполуабсорбции (Т1/2, a)как время, необходимое для всасыванияих поло­винной дозы из места введенияв кровь (Т1/2, a = 0,693/Ка).

–     Периодполураспределения (Т1/2, a)как время, за которое их концентрацияв крови достигает 50 % от равновесноймежду кровью и тканями.

–     Периодполувыведения(Т1/2)как время, за которое их концентрацияв крови уменьшается наполовину(Т1/2 = 0,693/Кel).

–     Кажущаясяначальная концентрация (С0),которая была бы достигнута в плаз­мекрови при их внутривенном введении имгновенном распределении в орга­нахи тканях.

–     Равновеснаяконцентрация (Сss), устанавливаемая вплазме (сыворотке) крови при их поступлениив организм с постоянной скоростью (припрерывистом введении (приеме) черезодинаковые промежутки времени водинаковых до­зах выделяют максимальную(Сssmax)и минимальную (Сssmin)равновесные концентрации).

–     Объемраспределения (Vd) как условный объемжидкости, в котором необхо­диморастворить поступившую в организм ихдозу (D) для получения концен­трации,равная кажущейся начальной (С0).

–     Общий(Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler)клиренсы, характеризую­щие скоростьосвобождения от них организма и,соответственно, выведение их с мочой идругими путями (прежде всего с желчью)(Clt = Clr + Cler).

–     Площадьпод кривой «концентрация-время» (AUC),связанная с их другими фа­рмакокинетическимихарактеристиками (объемом распределения,общим клиренсом), при их линейной кинетикев организме величина AUC пропор­циональнадозе, попавшей в системный кровоток.

–     Абсолютнаябиодоступность (f) как часть дозы,достигшая системного крово­тока послевнесосудистого введения (%).

Показателемэлиминации лекарственного препаратаявляется клиренс (мл/мин). Выделяютобщий, почечный и печеночный клиренс.

Общий клиренс есть сумма по­чечногои печеночного клиренсов и определяетсякак объем плазмы крови, который очищаетсяот лекарственного препарата за единицувремени.

Клиренс используется длярасчета дозы лекарственного препарата,необходимой для поддержания егорав­новесной концентрации (поддерживающейдозы) в крови. Равновесная концентрацияустанавливается, когда количествоабсорбирующегося и количество вводимогопре­парата равны друг другу.

В изучениифармакокинетики лекарственных препаратовважное место занимает математическоемоделирование.

Существует многоматематических методов и моделей, отпростейших одномер­ных до разногоуровня сложности многомерных.

Использованиематематического моделирования позволяетв деталях с выведе­нием характерныхконстант исследовать фармакокинетикулекарственных препа­ратов, как повремени, так и пространству (по органами тканям).

Фармакодинамика– раздел, изучающий биологические эффектывеществ, их локализацию и механизмдействия. 

 ОсновныеПоложения Фармакодинамики

    I. Видыфармакологического действиялекарств (местное,резорбтивное, прямое и косвенное,рефлекторное, обратимое, необратимое,преимущественное, избирательное,специфическое действие).

Во всех случаяхлекарственное вещество взаимодействуетс определенными биохимическимисубстратами; активные группировкимакромолекулярных субстратов,взаимодействующих с веществами, получилиназвание рецепторов, а рецепторы,взаимодействие с которыми обеспечиваетосновное действие вещества, называютсяспецифическими.

Сродство вещества крецептору, приводящее к образованию сним комплекса, обозначается термином«аффинитет»; способность вещества привзаимодействии с рецептором вызыватьтот или иной эффект называется внутреннейактивностью; вещество, при взаимодействиис рецептором вызывающее биологическийэффект, называется агонистом (они и естьвнутренне активные); агонизм может бытьполным (вещество вызывает максимальныйэффект) и частичным (парциальным).Вещества, при взаимодействии с рецепторомне вызывающие эффекта, но устраняющиеэффект агониста, называютсяантагонистами.    II. Типовыемеханизмы действия лекарственныхвеществ (миметическое,литическое, аллостерическое, изменениепроницаемости мембран, освобождениеметаболита от связи с белками и др.).   III. Фармакологическиеэффекты –прямые и косвенные.   IV. Видыфармакотерапевтического действия (этиотропное,патогенетическое, симптоматическое,главное и побочное).

Механизмыдействия лекарственных средств.

Подавляющеебольшинство лекарственных средствоказывает лечебное действие путемизменения деятельности физиологическихсистем клеток, которые вырабатывалисьу организма в процессе эволюции.

Подвлиянием лекарственного вещества ворганизме, как правило, не возникаетновый тип деятельности клеток, лишьизменяется скорость протекания различныхестественных процессов.

Торможение иливозбуждение физиологических процессовприводит к снижению или усилениюсоответствующих функций тканей организма.

Лекарственныесредства могут действовать на специфическиерецепторы, ферменты, мембраны клетокили прямо взаимодействовать с веществамиклеток. Подробно механизмы действиялекарственных веществ изучаются в курсеобщей или экспериментальной фармакологии.Ниже мы приводим лишь некоторые примерыосновных механизмов действия лекарственныхсредств.

Действие наспецифические рецепторы.Рецепторы – макромолекулярные структуры,избирательно чувствительные к определеннымхимическим соединениям. Взаимодействиехимических веществ с рецептором приводитк возникновению биохимических ифизиологических изменений в организме,которые выражаются в том или иномклиническом эффекте.

Препараты, прямовозбуждающие или повышающие функциональнуюактивность рецепторов, называютагонистами, а вещества, препятствующиедействию специфических агонистов, -антагонистами. Антагонизм может бытьконкурентным и неконкурентным.

В первомслучае лекарственное вещество конкурируетс естественным регулятором (медиатором)за места связывания в специфическихрецепторах.

Блокада рецептора, вызваннаяконкурентным антагонистом, может бытьустранена большими дозами вещества-агонистаили естественного медиатора.

Разнообразныерецепторы разделяют по чувствительностик естественным медиаторам и ихантагонистам. Например, чувствительныек ацетилхолину рецепторы называютхолинэргическими, чувствительные кадреналину – адренергическими.

Почувствительности к мускарину и никотинухолинергические рецепторы подразделяютсяна мускариночувствительные(м-холинорецепторы) и никотиночувствительные(н-холинорецепторы). Н-холинорецепторынеоднородны. Установлено, что их отличиезаключается в чувствительности кразличным веществам.

Выделяютн-холинорецепторы, находящиеся в ганглияхавтономной нервной системы, ин-холинорецепторы поперечнополосатоймускулатуры. Известны различные подтипыадренергических рецепторов, обозначаемыегреческими буквами α1,α 2,β1, β2.

Выделяют такжеH1-и Н2-гистаминовые,допаминовые, серотониновые, опиоидныеи другие рецепторы.

Влияние наактивность ферментов. Некоторыелекарственные средства повышают илиугнетают активность специфическихферментов.

Например, физостигмин инеостигмин снижают активностьхолинэстеразы, разрушающей ацетилхолин,и дают эффекты, характерные для возбужденияпарасимпатической нервной системы.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид,ниаламид), препятствующие разрушениюадреналина, усиливают активностьсимпатической нервной системы.Фенобарбитал и зиксорин, повышаяактивность глюкуронилтрансферазыпечени, снижают уровень билирубина вкрови.

Физико-химическоедействие на мембраны клеток.Деятельность клеток нервной и мышечнойсистем зависит от потоков ионов,определяющих трансмембранный электрическийпотенциал. Некоторые лекарственныесредства изменяют транспорт ионов.

Так действуютантиаритмические, противосудорожныепрепараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическоевзаимодействие. Лекарственныесредства могут непосредственновзаимодействовать с небольшими молекуламиили ионами внутри клеток.

Например,этилендиаминтетрауксусная кислота(ЭДТА) прочно связывает ионы свинца.Принцип прямого химического взаимодействиялежит в основе применения многихантидотов при отравлениях химическимивеществами.

Другим примером можетслужить нейтрализация соляной кислотыантацидными средствами.

Связь “доза-эффект”

Является важнымфармакодинамическим показателем. Обычноэтот показатель представляет собой непростое арифметическое отношение иможет графически выражаться по-разному:линейно, изогнутой вверх либо внизкривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарствообладает рядом желательных и нежелательныхсвойств. Чаще всего при увеличении дозылекарства до определенного пределажелаемый эффект возрастает, но при этоммогут возникать нежелательные эффекты.Лекарство может иметь не одну, а несколькокривых отношения “доза-эффект” дляего различных сторон действия.

Отношениедоз лекарства, при которых вызываетсянежелательный или желаемый эффект,используют для характеристики границыбезопасности или терапевтическогоиндекса препарата.

Терапевтическийиндекс препарата можно рассчитыватьпо соотношению его концентраций в плазмекрови, вызывающих нежелательные(побочные) эффекты, и концентраций,оказывающих терапевтическое действие,что более точно может характеризоватьсоотношение эффективности и рискаприменения данного лекарства.

Методыдля изучения фармакодинамики должныобладать рядом важных свойств:

а) высокойчувствительностью -способностью выявлять большую частьтех отклонений от исходного состояния,на которое пытаются воздействовать, атакже оценивать положительные измененияв организме.

б) высокойспецифичностью -способностью относительно редко давать”ложноположительные” результаты.

в) высокойвоспроизводимостью -способностью данным методом стабильноотображать характеристики состояниябольных при повторных исследованиях водинаковых условиях у одних и тех жебольных при отсутствии какой-либодинамики в состоянии этих больных подругим клиническим данным.

Источник: https://studfile.net/preview/6859662/page:6/

Фармакодинамика

Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика — раздел фармакологии, который изучает фармакологические эффекты лекарственных средств: локализацию, механизм и виды дей­ствия.

Каж­дое биологически активное вещество вызывает характерные именно для него фармакологические эффекты.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

2) ферменты,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМКА -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na+ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl—-каналов, входу ионов Сl—, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы.

Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов.

Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са2+ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются.

  Открытие Са2+-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са2+ в цитоплазме (вход Са2+ способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума).

Ионы Са2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина — сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pKD — отрицательный логарифм кон­станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за­нято 50% рецепторов.

Внутренняя активность — это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора.

В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста.

Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию.

Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β 1   -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие — блокируют.

Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов.

Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na+, K+, Са2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др.

Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На­пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­венное действие).

Источник: http://www.pharmaceutika.ru/pharmakodinamika/

Фармакодинамика лекарственных средств

Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика изучает:

  • механизмы действия лекарственных веществ,
  • фармакологические эффекты,
  • локализацию действия,
  • виды действия лекарственных веществ,

т.е. фармакодинамика изучает действие лекарственных средств на организм.

Фармакодинамика вооружает врача научно обоснованными принципами рационального выбора фармакотерапии при данном заболевании.

1.     Основные понятия фармакодинамики

Механизмы действия лекарственных веществ – это способы, которыми каждое  ЛВ вызывает определённые изменения в деятельности органов, систем организма.

Например, усиление сокращения сердца, снижение артериального давления, стимуляцию умственной деятельности и др.

Различаются следующие основные механизмы, с помощью которых вещества вызывают фармакологические  эффекты: взаимодействие с рецепторами; влияние на ферменты; влияние на ионные каналы; взаимодействие с транспортными  системами

Рецепторы – это совокупность специфических белков, способных, взаимодействовать с данным веществом.

Рецепторы содержатся в синапсах нервной системы, т.е. в участках передачи импульсов с одной нервной клетки на другую.

 Синапсы являются основным местом действия  различных ЛС,  влияющих на нервную систему.

Рецепторы также располагаются в цитоплазматической мембране и цитоплазме клеток.

Воздействуя на рецепторы, ЛВ могут возбуждать их.

Соединения, обладающие возбуждающим действием на рецепторы, называются миметиками.

Вещества, угнетающие рецепторы, относятся к блокаторам  (или – литиками).

Например, адреналин, воздействуя на адренорецепторы, оказывает  адреномиметическое действие,  в результате которого усиливается работа сердца, суживаются периферические сосуды и повышается АД.

Помимо воздействия на рецепторы   ЛВ могут влиять:

  • на ионные каналы,
  • на транспортные системы и
  • на ферменты.

Некоторые ЛВ повышают активность ферментов (индукторы), другие – понижают (ингибиторы).

Применение ЛВА, выполняющих роли индукторов, или ингибиторов, может изменить чувствительность организма к другим лекарствам.

Например, фенобарбитал является индуктором микросомальных ферментов печени.

Если врач назначает одновременно с фенобарбиталом другие ЛВ, то это приведёт к заметному уменьшению концентрации этого вещества, поступающего в кровь и тогда необходимо увеличить дозу этого  вещества.

1.2.          Виды действия лекарственных веществ

Различают действияЛВ:

  • местное,
  • общее (резорбтивное),
  • рефлекторное,
  • главное,
  • побочное,
  • прямое,
  • косвенное,
  • обратимое и
  • необратимое.

Главное действие – это  то действие ЛС, благодаря которому достигается терапевтический эффект.

Все остальные действия этого же ЛС  являются побочными.

Любая реакция на ЛВ, вредная для организма, которая возникает при его использовании для лечения или профилактики заболевания, является побочной нежелательной реакцией.

Местное действие проявляется при непосредственном контакте лекарства с тканями организма – с кожей или слизистыми оболочками.

Примером местного действия  является применение:

  • местноанестезирующих,
  • вяжущих,
  • раздражающих,
  • обволакивающих средств.

Резорбтивное действие – это действие ЛВ на весь организм. Оно начинается после всасывания ЛВ в кровь.

Избирательное действие обусловлено способностью ЛВ взаимодействовать с определёнными рецепторами или со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях организма.

Пример.

В сердце есть рецепторы, которые называются «бета1 – адренорецепторы».

В бронхах есть рецепторы:  «бета2 – адренорецепторы».

Существуют препараты:

  • бета 1 – адреноблокатор  «атенолол»
  • бета1,2 – адреноблокатор «анаприлин»

бета 1 – адреноблокатор     атенолол  действует только на адренорецепторы сердца и оказывает избирательное действие на сердце,

бета1,2  —  адреноблокатор  анаприлин одновременно действует  на

бета1 –  адренорецепторы   сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, и на

бета2 – адренорецепторы  бронхов, вызывая их спазм  — это неизбирательное (неселективное  действие)

Прямое действие лекарств состоит в действии только на те ткани, с которыми контактирует.

Косвенное действие – это ответ организма на прямое действие.

Например, сердечные гликозиды оказывают прямое действие на сердечную мышцу, усиливая её сокращение, но улучшение работы сердца приводит к улучшению работы других органов и тканей организма – это косвенное действие.

Обратимое действие – это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения ЛВ из организма или после его разрушения.

Например, средства для наркоза обладают обратимым действием. После их выведения из организма функции ЦНС полностью восстанавливаются.

Необратимое действие – это глубокие структурные нарушения клеток и их гибель.

Например, применение антибиотиков бактерицидного типа действия приводит к коагуляции белков цитоплазматической мембраны микроорганизмов и их гибели.

2.     Факторы, влияющие на действие ЛВ в организме:

Фармакодинамика  и фармакокинетика ЛВ определяются свойствами самих ЛС и свойствами организма.

Влияние пола

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, т.к. мужские половые гормоны, стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, обеспечивающих обезвреживающую функцию печени. Становится понятным, почему алкоголизм и курение женщин страшнее алкоголизма и курения у мужчин.

Влияние возраста

Детям назначают ЛВ в меньших дозах, чем взрослым, что обусловлено меньшей массой тела, а также большей чувствительностью.

У пожилых людей активность микросомальных ферментов снижается, поэтому дозы   многих ЛС уменьшают, в особенности дозы ЛС, влияющих на ЦНС, ядовитых и сильнодействующих веществ.

При патологических состояниях действие ЛВ может существенно изменяться.

Например, ацетилсалициловая кислота снижает только повышенную температуру тела.

Окситоцин стимулирует сокращение только беременной матки.

Бензилпенициллины проходят через гематоэнцефалический барьер только в состоянии воспаления мозговых оболочек.

3.     Виды комбинированного действия ЛС

В медицинской практике часто назначают одновременно несколько препаратов. Полипротмазия– это одновременное применение нескольких препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Цели комбинирования лекарства:

  • Увеличение эффективности или активности ЛС.
  • Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ
  • Увеличение эффективности или активности ЛС.

Различают следующие виды синергизма:

1)      Аддитивное действие(1+1 = 1,75)
2)      Суммация(1+1=2)Эффекты препаратов  складываются
3)      Потенцирование(1+1=3)Один препарат усиливает действие другого и конечный результат их совместного действия становится больше суммы эффектов каждого препарата.

Примечание:

Смысл  комбинированного назначения ЛС – в  потенцировании их действия.

  • Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ (при отравлении или передозировке): Предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов (явление антагонизма).

Примеры антагонистического действия лекарств:

  • Атропин устраняет действие пилокарпина;
  • Адренокортикоподобный гормон устраняет угнетающее влияние ……..кортикостероидов на функцию коры надпочечников.

(классификация по патогенетическому принципу)

А)

Побочное действие, обусловленное особенностями функционального состояния организма:

  • синдром отмены,
  • синдром рикошета,
  • лекарственная устойчивость,
  • лекарственная зависимость.

Б)

Побочные действия ЛС, обусловленные их фармакологическими свойствами.

Этот вид побочного действия развивается при приёме ЛС в терапевтических дозах и обусловлен их одновременным влиянием на различные рецепторы.

Например, анаприлин, влияя на  бетта1— адренорецепторы сердечной мышцы, уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, устраняя тем самым аритмию и снижая АД.

Одновременно анаприлин действует на бетта2-адренорецепторы бронхов, вызывая бронхоспазм.

  • Поэтому при наличии у больного одновременно гипертонической болезни и бронхиальной астмы назначать анаприлин НЕЛЬЗЯ!!!

В)

Токсические эффекты, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой.

Абсолютная передозировка обусловлена приёмом дозы, превышающей терапевтическую.

Относительная  передозировка обусловлена способностью ЛС накапливаться в организме (кумулировать)

Г)

Аллергические реакции.

Аллергические реакции – развиваются после повторного применения ЛС, т.е. тогда, когда организм был предварительно сенсибилизирован в результате применения первой дозы (ответ антитела на введение антигена).

Д)

Идиосинкразия.

Идиосинкразия  – врождённая гиперчувствительность к ЛС, обусловленная,  как  правило, наследственной энзимопатией  — отсутствием  или нарушением активности каких-то ферментов.

Е)

Синдром отмены.

Синдром  отмены проявляется при внезапной отмене препаратов,  длительно применяющихся,  и приводит к резкому ухудшению состояния.

Так, при внезапной отмене клофелина,  антигипертензивного средства, у человека развивается гипертонический криз.

Ж)

Синдром  обкрадывания.

Синдром  обкрадывания – такой вид побочного действия, когда улучшение функционального состояния одних органов приводит к ухудшению состояния других.

Так, при назначении нитроглицерина улучшается состояние больного при стенокардии (устраняется болевой синдром, удушье), но одновременно возникает сильная головная боль из-за уменьшения поступления крови в головной мозг.

5.     Дозы

Виды доз:

  • Средняя терапевтическая доза,
  • Максимальная терапевтическая доза,
  • Токсическая доза,
  • Летальная доза,
  • Высшая разовая доза (ВРД),
  • Высшая суточная доза  (ВСД).
  • Доза – количество ЛС, выраженная по массе, объёму или в единицах действия (ЕД).
  • Средняя терапевтическая доза — доза ЛС, обеспечивающая терапевтическое действие и составляет 1/3  — ?  от максимальной дозы.
  • Максимальная терапевтическая доза – доза, которую можно назначить для обеспечения лечебного эффекта без вреда здоровью.
  • Токсическая доза – доза, вызывающая повреждающее действие на организм больного.
  • Летальная доза – доза, смертельная для организма.
  • Высшая разовая доза – ВРД – максимальная доза, которую можно назначить однократно без вреда для здоровья.

Высшая суточная доза  — ВСД – максимальная доза, назначается сутки  без вреда для здоровья.

Источник: https://pediatrino.ru/klinicheskaya-farmakologiya/farmakodinamika-lekarstvennyh-sredstv/

Фармакокинетика и фармакодинамика

Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

Целью любого лечения является достижение желаемого терапевтического эффекта с минимальными побочными эффектами. При выборе подходящего лекарства для пациента, врач должен определить подходящую дозу для достижения своей терапевтической цели. А для этого, однако, нужно иметь базовые представления о фармакокинетике и фармакодинамике данного препарата.

Что такое фармакокинетика и фармакодинамика

В общем смысле фармакодинамика охватывает эффект «концентрация-действие» препарата, а фармакокинетика отражает взаимодействие «доза-концентрация».

Фармакокинетические процессы включают процессы абсорбции, распределения и элиминации лекарственного средства и определяют, как быстро лекарство достигнет целевого органа и как долго оно будет в нем сохраняться.

Фармакокинетика – часть фармакологии, которая изучает «судьбу» лекарственного средства в организме после его введения: всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Кроме того, фармакокинетика учитывает корреляцию между фармакокинетическими параметрами (пиковая концентрация, время, необходимое для достижения этого, объем распределения лекарственного средства, время полу-абсорбции, время полувыведения) и фармакологическими эффектами (желательным и нежелательным) для разработки безопасного и эффективного лекарственного средства, которое имеет постоянное начало и продолжительность действия.

Это тесно связано с биодоступностью (количество лекарственного средства, которое поступает в системную циркуляцию от использованного состава) и биоэквивалентностью (сравнение биодоступности двух составов).

Чтобы достичь этого, фармакокинетика работает на основе фармакокинетических моделей, которые имитируют «судьбу» лекарственного средства в организме.

Следовательно, существуют единичные или множественные (открытые или закрытые) системы, стационарные или динамические системы, кинетика линейных и нелинейных процессов с постоянными или переменными скоростями.

Стандартная доза каждого препарата определяется тщательным титрованием в процессе тестирования лекарств, но даже люди без медицинского образования понимают, что эта начальная доза подходит не каждому человеку.

Физиологические процессы (такие как незрелость органов у новорожденного), а также патологические процессы (сердечная и / или почечная недостаточность) требуют введения отдельных доз препарата определенным категориям пациентов.

Особенности фармакокинетики

Существует пять основных фармакокинетических параметров:

  1. Очистка от препаратов – способность организма выводить лекарственные вещества.
  2. Объем распределения – измеряется пространство, доступное в организме, в котором будет «храниться» лекарство и которое будет служить резервуаром.
  3. Период полувыведения из плазмы – это время, которое требуется для выведения лекарственного средства из организма, чтобы в нем оставалась только половина первоначально введенной дозы.
  4. Лекарственное накопление – когда препарат вводится в многократных дозах, он накапливается в различной степени, пока не прекратится дозирование (его прием). Накопление зависит от конкретной дозы препарата, которая размывается между отдельными дозами препарата.
  5. Биодоступность – определяется как количество неизмененного лекарственного средства, которое достигает системного кровообращения, независимо от того, как вводится лекарственное средство: перорально, ректально или парентерально. Здесь следует упомянуть элиминацию, которая описывает и отражает процесс начального метаболизма лекарственного средства в основном в печени, но этот метаболизм может также происходить в кишечнике, а также в портальном кровотоке. Системная очистка лекарств не зависит от их биодоступности, но обратный процесс заключается в том, что очистка влияет на биодоступность, и это факт. Например, лидокаин не вводят перорально, поскольку биопродукты, полученные в результате его метаболизма, очень токсичны для нервной системы. Как можно видеть, метаболическое состояние печени играет важную роль в действии препарата. Люди делятся на «быстрых» и «медленных» метаболизаторов лекарственных препаратов, с соотношением от 15% до 85%. Кроме того, цирроз печени может вызвать резкое изменение общей кинетики данного препарата, равно как и наличие почечной недостаточности.

Терапевтическое и токсическое воздействие медсредств является результатом их взаимодействия, во-первых, с организмом пациента и, во-вторых, с другими лекарственными средствами.

Большинство медпрепаратов действуют путем взаимодействия с определенными макромолекулами с последующей активацией различных биохимических каскадов в организме.

Эти макромолекулы называются лекарственными рецепторами (ЛР).

Лекарственные рецепторы являются основным направлением в исследовании действия лекарств (фармакодинамика). Многие ЛР являются изолированными, и их структура известна в деталях. Модель присутствия ЛР также играет важную роль в создании и исследовании новых лекарств. Таким образом, современные знания о ЛР таковы:

  • ЛР определяют качественные взаимодействия между дозой или концентрацией медсредства и его фармакологическим воздействием.
  • ЛР ответственны за селективность действия препарата. Размер молекулы и электрическая нагрузка молекулы лекарственного средства определяет, будет ли молекула лекарственного средства связываться с рецептором медпрепарата.
  • ЛР опосредуют действие фармакологических агонистов и антагонистов. Некоторые лекарства и природные лиганды, такие как нейротрансмиттеры, регулируют действие лекарственных рецепторов (действуют как агонисты). Другие лекарства действуют как антагонисты, то есть они связываются с рецептором, не генерирующим сигнал (как у агонистов). Другие антагонисты подавляют когда-то генерируемые сигналы от рецепторов (рестриктивная активность агонистов).

Целевая концентрация препарата

Рациональный режим дозирования лекарств основан на предположении, что он имеет целевую концентрацию, которая дает желаемый терапевтический эффект.

Целевая концентрация напрямую связана с другой концепцией, а именно с «терапевтической шириной» лекарственного средства, то есть с разницей в концентрациях между самой низкой эффективной и концентрацией, при которой проявляются токсические эффекты препарата.

Начальная целевая концентрация начинается с самой низкой эффективной концентрации препарата. Целевая концентрация также зависит от терапевтической цели, которую врачи ставят перед собой.

Так, например, для контроля мерцательной аритмии требуется более высокая концентрация дигоксина – около 2 нанограмм / мл, а для лечения сердечной недостаточности требуются концентрации около 1 нанограмма / мл.

Поддерживающая доза препарата

В большинстве случаев препарат вводится таким образом, чтобы поддерживать его постоянную концентрацию. При каждом приеме достаточное количество лекарственного средства назначается для ликвидации его полного выведения из организма. Важным фактором также является последующая очистка организма от него.

Начальная доза препарата

Когда время для достижения поддерживающей дозы препарата относительно велико, используется вводная (восполняющая) доза препарата, которая быстро увеличивает концентрацию препарата до нужного количества.

Фармакокинетическая всасываемость

Количество лекарства, которое попадает в кровоток перорально, зависит от степени его перорального / желудочно-кишечного всасывания. То же относится и к трансдермально вводимым лекарствам.

Фармакодинамическая изменчивость

Для каждого фармакологического ответа также существует максимальный эффект, который часто представляет собой определенное количество, которое не изменяется с увеличением дозы (что объясняется количеством ЛР, содержащихся в организме).

Восприимчивость

Чувствительность органа-мишени к концентрации препарата определяется концентрацией, необходимой для воспроизведения 50% максимального эффекта препарата. Пониженная чувствительность может быть вызвана ненормальными физиологическими причинами.

Период полураспада

На это влияет как тип препарата, так и возраст пациента. Например, период полувыведения диазепама из плазмы увеличивается с возрастом (с 36 лет).

Источник: http://medicine-simply.ru/just-medicine/53

Books-med
Добавить комментарий