АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ С НАРУШЕНИЕМ ФОРМИРОВАНИЯ ЭМАЛИ

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наследственная остеодистрофия Альбрехта. Это гетерогенное по своим проявлениям наследственное аутосомно-доминантное заболевание характеризуется низким ростом, ожирением, катарактой, брахидактилией, умственной отсталостью.

Отмечаются гипофосфатемия, гипокальцемия, различные эндокринные аномалии. К стоматологическим признакам относятся: врожденная гипоплазия эмали, задержка прорезывания зубов, ано-/олигодентия. Ген заболевания локализован в районе 20q13.2.

Амело-онихо-гипогидротический синдром. Редкое аутосомнодоминантное заболевание. Описано впервые в 1975 г.

как сочетанное поражение, включающее в себя гипокальцифицирующую/гипоплас- тичную эмаль зубов, изменение цвета зубов, онихолизис, гиперкератоз и гипогидроз.

Характерными признаками также являются: желто-коричневая окраска зубов, задержка прорезывания постоянных зубов. Себорейный дерматит кожи головы, гипогидроз, ксероз, онихолизиз. Волосы нормальные.

Таблица 1.12. Наследственные заболевания и синдромы с признаками аномального развития эмали

СиндромТипнаследования? ОМИМЛокус
Акроренальный дефект, эктодермальная дисплазия, липоатрофический диабетАР207780
Аланинурия с микроцефалией, карликовость, гипоплазия эмали, сахарный диабетАР202900
Фронтоназальная дисплазия с расщелиной крыльев носаАР203000
Наследственная остеодистрофия Альбрехта; псевдопаратиреоидизм тип IAАД10358020ql3.2
Алопеция конрактуры, карликовость, умственная отсталостьАР203550
Эмало-онихо-гипогидротический синдромАД104570
Эмалегенез несовершенный и нефрокальцинозАР204690
Аутоиммунная полиэндокринопатия, тип IАР24030021q22.3
Дистрофия колбочек-палочек и несовершенный эмалегенезАР217080
Краниоэктодермальная дисплазияАР218330
Нейросенсорная тугоухость, гипоплазия эмали, дефекты ногтейАР234580
Несовершенный остеогенез с опалесцирующими зубами, голубыми склерами и вормиевыми костями, но без переломовАД166230
Артрогрипоз и эктодермальная дисплазияАР601701
Буллезный эпидермолиз с умственной отсталостью226440
Эпилепсия и желтые зубыАР226750
Лакримо-аурикуло-денто-дигитальный синдромАД149730

Продолжение табл. 1-12

Ленца-Маджевски гиперостатическая карликовостьАД151050
Микроцефалия первичная, карликовость, тип ТориеллоАР251190
Мукополисахаридоз тип IVAАР25300016q24.3 16q24.3
Мукополисахаридоз тип IVB253010
Окулоцеребеллярный синдром LOWE (OCRL)Х-сц309000Xq26.1
Окулодентодигитальная дисплазия (ODDD)АД1642006q21- q23.2
SCARF-синдром (скелетные аномалии, CUTIS LAXA, краниостеноз, аномалии наружных половых органов и лицевые аномалии)Х-сц.312830
Секкеля синдром IАР2106003q22-q24
Трихо-адонто-онихиальная дисплазияАР275450
Амелогенез несовершенный 2, гипопластический локальный, аутосомно-доминантный (AIH2)АД1045004q21, 4qll-q21
Амелогенез несовершенный 1, гипопластический типХ-сц.301200Xp22.3- p22.1
Амелогенез несовершенный, гипопластический, с открытым прикусом, аутосомно-рецессивныйАР6006534q21
Дистрофия колбочек и палочек, несовершенный остеогенезАР217080
Амелогенез несовершенный с тауродонтизмомАД10451017q21.3- q22
Амелогенез несовершенный 3, гипопластический тип (АIHЗ)Х-сц.301201Xq22- q28

Продолжение табл. 1-12

Амелогенез несовершенный, гипопластический тип, микродентияАД104530
Амелогенез несовершенный, локальный гипопластический тип, рецессивныйАР204650
Амелогенез несовершенный, неразвитая пигментацияАР204700
Амелогенез несовершенный, неразвитый типХ-сц.301100
Амелогенез несовершенный, гипопластический/гипоматурацион- ный (незрелый), Х-сцепленный 2Х-сц.301201Xq22- q28
Гипоплазия эмали, наследственнаяАД130900
Ихтиоз-склерозирующий холангит, синдромАР6076263q28- q29, 3q27-q28
Скрученные волосы (PILI TORTI)АР261900
Рахит Д-резистентный, тип IIАР27700012ql4, 12ql3.1- ql3.3
Рахит Д-резистентный, тип IIАР27744012ql2- ql4
Холла-Риггса умственная отсталость, синдромАР234259
Буллезный эпидермолиз и поясно-конечностная мышечная дистрофияАР226670

Окончание табл. 1-12

Буллезный эпидермолиз генерализованный, атрофический, доброкачественныйАР22665018qll.2, lq32, 17qll- qter, lq25- q31,10q24.3

Амелогенез несовершенный, гипопластический тип (микродентия генерализованная).

Несовершенный эмалегенез клинически и генетически гетерогенное состояние и может проявляться в виде различных клинических вариантов даже в пределах аутосомнодоминантно наследующихся форм.

Поводом выделения в самостоятельную нозологическую единицу является стойкое сочетание признаков несовершенного гипопластического амелогенеза с генерализованной микродентией.

Амелогенез несовершенный 2, гипопластический, локальный, аутосомно-доминантный. Данное заболевание представляет собой еще один генетический вариант несовершенного амелогенеза.

Заболевание вызвано мутацией в эмалиновом гене (ENAM), локализованном в длинном плече хромосомы 4 (4q21). Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Описаны различные клинические варианты аутосомно-доминантного несовершенного амелогенеза.

1. Твердая эмаль, но ее количество значительно уменьшено по сравнению с нормой.

2. Гипокальцифицированная форма, при которой зубная эмаль мягкая; при гистологическом исследовании выявляется нормальное ее количество.

Гипокальцификацированный тип амелогенеза встречается в популяции с частотой примерно 1 на 20 000. Полагают, что клинические, радиографические, гистологические признаки заболевания более ярко выражены при рецессивных формах, чем при доминантных состояниях.

Дефект может проявляться как на временных, так и на постоянных зубах. Могут быть поражены все зубы, но в пределах одной семьи обычно доминируют вариации в количестве пораженных зубов и степени поражения ткани.

Образование дефекта не соответствует какому-либо специфическому периоду в развитии зубов.

Зубы имеют гладкую блестящую поверхность. Цвет прорезавшихся зубов может варьировать от матово-белого до полупрозрачного коричневого. Толщина эмали составляет приблизительно 1/4-1/3 от нормальной. Боковые контакты зубов отсутствуют. Некоторые участки эмали могут отсутствовать, особенно по режущему краю и на жевательных поверхностях. Иногда эмаль с грубой, гранулообразной поверхностью.

Гиперостатическая карликовость Ленца-Маджевски. В разные годы (1969, 1974, 1977) в специальной литературе были даны описания сходных по клинической картине пациентов. Характерны

множественные пороки развития, затрагивающие черепно-лицевую область, скелет, кожу, нервную систему и др.

Характерными признаками являются: микрогнатия, непропорционально большая голова, гипертелоризм, атрезия и стеноз хоан и слезно-носового канала, маленький язык, контрактуры конечностей. Тонкая гиперэластичная кожа с очагами гипотрофии.

Неврологические нарушения: умственная отсталость, гипотония, агенезия мозолистого тела. При исследовании зубов отмечается дисплазия эмали.

Несовершенный остеогенез с опалесцирующими зубами, голубыми склерами и вормиевыми костями, но без переломов

Заболевание известно с 1981 г., когда Beigton (1981) сообщил о 20 членах одной семьи, где по меньшей мере в трех поколениях отмечалось стойкое сочетание гипопластичная опалесцирующая эмаль, голубые склеры, вормиевые кости, у 6 членов родословной были выявлены признаки остеопороза.

Лакримо-ауриколо-денто-дигитальный синдром (Леви-Холлистера)

Холлистер в 1973 г., Леви в 1969 г. описали заболевание, впоследствии названное их именами. Характерная однотипная патология была описана у 5 детей (4 девочки и 1 мальчик).

У этих пациентов отмечались гипоплазия/аплазия слезной точки, заращение слезноносового канала, аномалии ушей и снижение слуха, гипертелоризм, телекант, склонность к дакриоциститам. Наряду с этим отмечается отсутствие околоушных желез и слюнных протоков.

Зубные аномалии: гиподентия, коническая форма коронки резцов, задержка прорезывания постоянных зубов, гипоплазия эмали и склонность к кариесу.

Окуло-денто-дигитальная дисплазия, окуло-денто-оссеозная дисплазия, ODDD-синдром.

Генетически гетерогенное заболевание. Описано Gillespie (1964) как наличие специфических аномалий у брата и сестры в виде двусторонней микрофтальмии, маленького носа, гипотрихоза, зубных аномалий, камптодактилии V пальца, синдактилии IV и V пальцев (III тип синдактилии).

Известен также аутосомно-рецессивный вариант патологии. Ген локализован в районе 6q21-q23.2. Заболевание обусловлено мутацией в гене коннексина-43 (GJA1).

Характерными признаками являются: микроцефалия, поражение глаз (микрокорнеа, глаукома, катаракта, аномалии радужки), различные скелетные

аномалии и аномалии рук (синдактилия IV и V пальцев, укорочение средней фаланги V пальца, камптодактилия V пальца, межфалангеальная гипоплазия. На стопах синдактилия 3-4). Умственная отсталость, дизартрия. Аномалии зубов в виде гипоплазии эмали, частичной анодентии, микродентии, преждевременной потери зубов, кариеса.

Гипоплазия эмали наследственная. Гипоплазия эмали наследственная описана как изолированный признак, наследующийся по аутосомно-доминантному типу с варьирующей экспрессивностью и неполной пенетрантностью. Не исключено, что этот признак можно рассматривать как локальную форму несовершенного амелогенеза.

Источник: https://yamedik.org/biologiya/bio_gen_st_yan/autosomnodomynantnye_zabolevanyja_y_syndromy_s_narushenyem_formyrovanyja_emaly/

Аутосомно-доминантные заболевания

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное  носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных.

В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной  мутации со здоровым супругом составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного.

Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Больные и его родители непременно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых  при планировании семьи.

Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. Отмечено, что около 90% синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo  в половых клетках отцов.

В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов.

В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровы, а их дети больны или наоборот.  Пенетрантность выше 60%  является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях.

  Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Напомним, что термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр».

Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило,  они ассоциированы с более тяжелой клиникой.

Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией  ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве – в первой декаде жизни.

Другим примером являются доминантные мутации в гене спектрина B, которые в гетерозиготном состоянии проявляются в виде относительно доброкачественного эллиптоцитоза, тогда как в гомозиготном состоянии идентифицированы у больных с тяжелой неонатальной формой гемолитической анемии.

При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния. Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте.

В конце прошлого века было показано, что самыми распространёнными аутосомно-доминантными заболеваниями являютсянаследственные опухолевые синдромы, о которых более подробно мы будем говорить в дальнейшем. Отметим только, что их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo.

Синдром Марфана (англ.

Marfan syndrome, болезнь Марфана) Аутосомно-доминантное генетическое заболевание которое поражает соединительную ткань, характеризующееся диспропорционально длинными конечностями, тонкими худыми пальцами, соответственно худым телосложением и наличием сердечно-сосудистых пороков, которые специфически проявляются в виде пороков сердечных клапанов и аорты. Это генетическое заболевание связано с нарушением функционирования соединительной ткани и значительным полиморфизмом клинических проявлений.

Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко)

Это одно из моторно-нейронных заболеваний. БАС – это прогрессивное, смертельное нейродегенеративное расстройство, вызванное дегенерацией моторных нейронов – нервных клеток центральной нервной системы, которые обеспечивают моторную координацию и поддерживают тонус мышц. Это заболевание в Северной Америке часто называют болезнью Лу Герига, после того, как у известного бейсболиста команды Нью-Йорк Янкиз (New York Yankees) было выявлено это заболевание в1939 году. На сегодня не известно ни одного теста, с помощью которого можно было бы точно поставить диагноз БАС, хотя наличие проявлений, которые указывают на отмирание верхних и нижних двигательных нейронов – это достаточно существенный признак, который может служить важным шагом для диагностики этого заболевания. Если же врач подозревает у больного БАС, то сначала он наблюдает за пациентом и проводит серию тестов, чтобы исключить наличие других заболеваний. Врач должен составить полную историю болезни пациента и, как правило, необходимо через регулярные промежутки времени проводить неврологическое обследование, чтобы оценить прогрессируют такие симптомы как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия и явления спастичности.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (хорея или расстройство) – это прогрессивное нейродегенеративное генетическое заболевание, влияющее на мышечную координацию и другие когнитивные функции Обычно симптомы болезни проявляются в среднем возрасте. Это наиболее распространенная генетическая болезнь, связанная с возникновением непроизвольных, неконтролируемых движений и судорг, причем, среди населения Европы данное заболевание встречается чаще чем в Азии или Африке. Причиной заболевания является аутосомно-доминантная мутация, которая может происходить на любой из двух копий гена, имеющего название Хантингтин. Это означает, что ребенок, тех родителей, у которых присутствует подобное отклонение имеет 50% риска унаследовать болезнь. В ситуации, если оба родителя являются носителями дефектного гена или у одного из родителей две копии гена повреждены, то риск заболеть значительно возрастает.

Нейрофиброматоз

Сокращенно NF; нейрофиброматоз 1 типа также известен как болезнь фон Реклингхаузена – это генетическое наследственное заболевание, при котором из нервной ткани образуются опухоли (нейрофибромы), которые могут быть как доброкачественными, так и могут нанести серьезный вред организму из-за сжатия нервов и других тканей. Болезнь влияет на все клетки нервного гребня (клетки Шванна (шванновские клетки, леммоциты), меланоциты и эндоневральные фибробласты). Клеточные элементы этих типов клеток размножаются по всему организму, образуя опухоли. При этом заболевании, меланоциты также функционируют неправильно, в результате чего появляются беспричинные пигментные пятна и другие проявления нарушенной пигментации. Опухоли могут вызвать появление подкожных шишек, появляются цветные пятна, скелетные проблемы, возникает давление на основания спинномозговых нервов и другие неврологические проблемы.

Семейная гиперхолестеринемия

сокращенно СГ – это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. “плохой холестерин”), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей.

Синдром Лойса-Дитца

Синдром Лойса-Дитца это недавно обнаруженное аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое имеет много подобных симптомов с синдромом Марфана, но его возникновение связано с мутациями в других генах, кодирующих рецепторы трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGR1) или 2 (TGR2). Синдром Лойса-Дитца был обнаружен и исследован американским врачом Гарри С. Дитцем и бельгийским врачом Бартом Л. Лойсом, в честь которых заболевание и названо. На сегодня известно две формы синдрома Лойса-Дитца, которые в свою очередь также делятся на две другие суб-формы. Основные клинические характеристики включают: • слишком широко размещены глаза (орбитальный гипертелоризм). • волчья пасть или раздвоенный небный язычок (расщепление ткани, которая висит в задней части горла).

• аортальные и артериальные аневризмы / извилистое (спиральное) рассечение артерий.



Источник: http://biofile.ru/chel/1801.html

Наследственные дисплазии соединительной ткани

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутосомно-доминантныезаболевания

Приаутосомно-доминантном наследованиигетерозиготное носительствомутации оказывается достаточным дляпроявления заболевания. Приэтом мальчики и девочки болеют содинаковой частотой. В количественномотношении доминантных заболеванийбольше, чем рецессивных.

В отличие отрецессивных доминантные мутации неприводят кполной инактивации функции кодируемогобелка. Их эффект обусловленлибо снижением его количества (такназываемая гаплонедоста-точность),либопоявлением у мутантного белка новогоагрессивного свойства.

Вероятностьрождения больных детей в бракегетерозиготного носителядоминантной мутации со здоровым супругомсоставляет 50%.

Поэтомуаутосомно-доминантные заболеваниямогут носить семейный характери передаваться из поколения в поколение,причем среди родственниковтолько со стороны одного из родителейбольного. Такой тип передачизаболевания иногда называют наследование«по вертикали».

Еслиоба родителя ребенка с доминантнымзаболеванием оказываются здоровыми,можно предположить, что болезнь развиласьвследствие возникновения новой мутациив половых клетках одного из супругов.

Понекоторым данным около 80% синдромов саутосомно-доминантным типомнаследования являются следствиеммутаций denovoв половых клеткахотцов. В этом случае риск повторногорождения больного ребенкатакой же, как в любых других семьях.

Исключением из этого правила являютсядоминантные заболевания с неполнымпроявлением или неполной пенетрантностью,когда на развитие заболевания дополнительнооказывают влияния какие-то внешниефакторы или чаще состояния каких-тодругих генов. В этих случаях носителидоминантной мутации могут быть здоровыми,а их дети больными или наоборот.

Пенетрант-ностьвыше 60% является высокой степеньюповторяемости заболевания впоколениях. Доминантный ген можетобладать разной экспрессивностью, тоесть внутри одной семьи картиназаболевания может варьировать по степенитяжести и клиническим проявлениям.

Напомним, что термины пенетрантностьи экспрессивность в генетическуюпрактику быливведены известным отечественнымгенетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Обэтом крупном ученом генетике иинтереснейшем человеке петербургскийписатель Даниил Гранин написал повесть«Зубр».

Доминантныемутации в гомозиготном состоянии убольных встречаются редко, и, как правило,они ассоциированы с более тяжелойклиникой.

Так, при гетерозиготном носительстведоминантной мутации в гене рецепторалипопротеинов низкой плотности у больныхсемейной гиперхолестеринемиейишемическая болезнь сердца и инфарктмиокарда развиваются в возрасте 30-40лет, тогда как при гомозиготномносительстве – в первой декаде жизни.

При доминантном типе наследования непроисходит накопления мутаций впопуляции, так как больные часто неоставляют потомства в силу тяжестисвоего состояния. Многие доминантныезаболевания проявляются в достаточнопозднем возрасте.

В конце прошлого векабыло показано, что самыми распространённымиаутосомно-доминантными заболеваниямиявляются наследственныеопухолевые синдромы. Ихсуммарная частота в различных популяцияхдостигает 1%, причем чаще всегообусловливающие их мутации передаютсяиз поколения в поколение, а не возникаютdenovo.

Наследственныедисплазии соединительной ткани – этогетерогеннаягруппа моногенных болезней, обусловленныхприсутствием мутаций вгенах белков внеклеточного матриксаили ферментов их биосинтеза, а также вгенах, участвующих в регуляции морфогенезасоединительнойткани.

Большинство этих заболеванийнаследуются по аутосомно-доминантномутипу.

Ведущая роль в поддержанииструктурной целостности различныхсоединительных тканей принадлежитколлагенам, большомусемейству близкородственных внеклеточныхматриксных белков,составляющему более 30% общей массыбелков тела млекопитающих.

Открытиеоколо 40 коллагеновых генов и расшифровкаих молекулярнойприроды создали предпосылки для изучениямолекулярных основ этиологии и патогенезанаследственныхколлагенопатий – гетерогеннойгруппы из более чем 70 моногенныхзаболеваний.

Наиболееизвестным генетическим вариантомнаследственной дисплазиисоединительной ткани является синдромМарфана. Долгое время предполагали, чтоэто заболевание обусловлено мутациямив одном изколлагеновых генов.

Однако оказалось,что при синдроме Марфана первичнымбиохимическим дефектом являетсянарушение структуры фибриллина1 – структурного белка микрофибриллярныхэластическихволокон внеклеточного матрикса.

Нарядус этим, описаны другие аутосомно-доминантныезаболевания, при которых у больныхнаблюдаетсямарфаноподобный фенотип. Остановимсяболее подробно на этих двухгруппах наследственных дисплазиисоединительной ткани.

Наследственные коллагенопатии

Внастоящее время известно 27 различныхтипов коллагеновых белков.Каждый из них состоит из трех равномерноскрученных полипептидных альфа-цепей,образующих структуру, подобнуютрехгранному шнуру.

Разные типы коллагенов могут бытьобразованы либо тремя одинаковымиальфа-цепями, либо двумя или тремяразличными полипептидамив соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно.Каждая альфа-цепь кодируется собственнымгеном, поэтому разнообразие коллагеновыхгенов больше, чем разнообразиесоответствующих белков.

Биосинтеззрелых коллагенов сопровождаетсянеобычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что наодной молекуле проколлагеновойполипептидной цепи осуществляетсяболее 120 реакций. В этих превращенияхпринимают участие более десятка различныхферментов.

Все зрелые коллагеновыебелки способны к образованию крупныхсу-прамолекулярныхагрегатов. На рис.45 показаны основныеэтапы биосинтеза коллагена.

Любаяальфа-цепь содержит коллагеновой домен,на всем протяжении которого за исключениемкороткого С-терминального участкакаждая третья аминокислота являетсяглицином. Таким образом, молекулярнаяформула коллагенового домена можетбыть записана как (Gly-X-Y)n,гдеXи Y- аминокислоты не-Glyтипа.

Различные коллагеновые альфа-цепиразличаются по количеству и протяженности(Gly-X-Y)-MOTHBOBв коллагеновомдомене и по конкретному содержаниюаминокислот в Xи Yположениях.

Присутствие глицина, самоймаленькой из аминокислот, вкаждом третьем положении коллагеновыхполипептидных цепей существенно дляих правильного скручивания в тройнуюспираль, так как глицинпри этом занимает ограниченноепространство в центре триплекса.

Поэтомулюбые мутации, приводящие к заменеглицина на другую аминокислоту, будутсопровождаться локальными нарушениямиструктуры тройной спирали и дезорганизациейболее крупных агрегатов коллагена.

Ктяжелым последствиям также приводятмутации, нарушающие структуруС-концевого участка адьфа-цепи, так какобразование триплекса по типу«застежки-молнии» начинается именно сэтого участка молекулы. Крометого, именно в этой области локализованысайты взаимодействия коллагенаболее чем с 50 другими белками.

Патологическийпроцесс оказываетсяменее тяжелым, если в результате мутацииальфа-цепь полностью утрачиваетспособность участвовать в формированиизрелых коллагеновыхмолекул. Это мутации, сопровождающиесяпреждевременной терминацией трансляцииили затрагивающие N-концевыерайоны альфа-цепи коллагена.

При этомв образовании триплексной структурыпринимаютучастие только нормальные полипептиды,мутантные альфа-цепи внее не входят и вскоре после синтезаподвергаются внутриклеточному протеолизу.В результате снижается скорость синтезазрелых коллагеновыхмолекул, но их структура сохраняетсянормальной, и они не утрачиваютспособность к образованию упорядоченныхсупрамолекулярных агрегатов.Доминантный характер заболеваний,обусловленных нарушением структурыколлагеновых молекул, объясняется тем,что присутствие,наряду с мутантными, нормальныхальфа-цепей не предотвращаетобразования дефектов в фибриллах илидругих надмолекулярных комплексахколлагена. Заболевания, вызванныенарушением биосинтеза коллагеновыхмолекул и связанные с присутствиеммутаций в генах соответствующихферментов, наследуются по рецессивномутипу.

КоллагеныI,IIи IIIтипов являются мажорными и составляютболее90% всех коллагенновых белков. Они способныформировать крупныевысоко организованные фибриллы, вкоторых отдельные молекулы коллагенарасполагаются четырехступенчатымиуступами. Остальные коллагеновые белкиотносятся к классу нефибриллярныхколлагенов, формирующихмелкие фибриллы, либо листовидныемембранные образования.

КоллагенIтипа экспрессируется повсеместно, ноособенно обильно представлен в костнойсистеме, сухожилиях и коже. Коллаген IIтипа являетсямажорным хрящевым коллагеном. Он такжесоставляет основустекловидного тела. Кроме того, в хрящевойткани экспрессируются минорные коллагеныIX,X,XIи XIIтипов.

Эмбриональный мажорный коллагенIIIтипа является основным компонентомстенок сосудов и кишечника.В базальных мембранах присутствуетколлаген IVтипа. Vколлагенобразует каркас внутри фибрилл мажорныхколлагенов. Коллаген VIтипа участвует во взаимодействии междуфибриллами мажорныхколлагенов и другими структурнымикомпонентами внеклеточного матрикса.

Коллагены VIIи XVIIтипов присутствуют в эпидермальныхкератиноцитах и являются компонентамикожных опорных фибрилл. Коллагены VIIIи XVIIIтипов найдены в эндотелии сосудов ироговице, ониучаствуют в регуляции неоваскуляризациии образовании мембраны Десцемета.

Остальные коллагены ассоциируются смажорными коллагенами Iи IIтипов, способствуя их взаимодействиюс другими белками внеклеточногоматрикса. Очевидно, что структурныедефекты коллагенов могут сопровождатьсятяжелыми повреждениями соединительнойткани.

В настоящее время мутации,ассоциированные с различныминозологическими формаминаследственных коллагенопатий, найденыв 25 коллагеновых генах,участвующих в синтезе 13 различных типовколлагенов. Клиническиепроявления этих заболеваний хорошокоррелируют с характером экспрессииразличных типов коллагенов и с исполняемымиими функциями.

Источник: https://studfile.net/preview/3547531/

Аутосомно-доминантные заболевания и их характеристика

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Мутации, затрагивающие только один ген, наследуются по одному из трех типов: аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой.

Общие законы передачи моногенных заболеваний изучены довольно хорошо; в этой главе приведены только некоторые наиболее значимые характеристики.

Моногенные заболевания с атипичным механизмом наследования будут описаны в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

Аутосомно-доминантные заболевания проявляются в гетерозиготном состоянии. Это значит, что по крайней мере один из родителей имеет это заболевание.

Такие болезни поражают как мужчин, так и женщин; и те и другие могут передавать их потомству. Когда страдающий таким заболеванием человек вступает в брак со здоровым в этом отношении человеком, каждый их ребенок имеет 1 шанс из 2 заболеть.

Помимо основных аутосомно-доминантные заболевания имеют следующие характеристики:

при любых аутосомно-доминантных заболеваниях возможно, что родители пациентов здоровы. В таких случаях причиной заболевания служат новые мутации, произошедшие в яйцеклетке или сперматозоиде, из которых развился плод. Родные братья и сестры пациентов остаются здоровыми и не относятся к группе повышенного риска развития этого заболевания.

Доля пациентов, у которых заболевание разовьется вследствие новой мутации, зависит от влияния мутации на репродуктивную функцию.
Если мутация значительно снижает репродуктивную функцию, большинство случаев заболевания будет связано с новыми мутациями.

Принято считать, что многие новые мутации происходят в зародышевых клетках отцов старшего возраста;

клинические проявления зависят от пенетрантности и экспрессивности. Некоторые индивиды наследуют мутантный ген, но фенотипически заболевание у них отсутствует. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности. Пенетрантность выражается в процентах. Пенетрантность 50% означает, что 50% носителей мутации будут иметь ее фенотипические проявления.

Напротив, если проявление заболевания прослеживается у всех индивидов с мутантным геном, однако он экспрессируется неодинаково, такой феномен носит название вариабельной экспрессивности. Например, нейрофиброматоз типа I может проявляться различным образом — от коричневатых пятен на коже до множественных опухолей и деформации скелета.

На фенотип пациента с серповидно-клеточной анемией (являющейся результатом мутации в локусе b-глобина) влияет генотип локуса а-глобина, т.к. от последнего зависит общее количество продуцируемого гемоглобина. Примером влияния факторов внешней среды может служить семейная гиперхолестеринемия. Проявление заболевания в форме атеросклероза зависит от количества потребляемых с пищей липидов;

при многих состояниях манифестация заболевания отсрочена; первые симптомы появляются во взрослом возрасте (как при болезни Хантингтона).

Биохимические механизмы аутосомно-доминантных заболеваний удобнее всего рассматривать в контексте природы мутации и типа пораженного белка.

Большинство мутаций приводят к снижению количества продукта гена или формированию неактивного белка. Проявления мутаций, приводящих к утрате функции, зависят от природы пораженного белка.

Если мутации поражают ферментный белок, в гетерозиготном состоянии мутантного гена они обычно не проявляются.

Поскольку снижение ферментативной активности на 50% обычно компенсируется, для мутаций генов, кодирующих ферменты, аутосомно-доминантный тип наследования не характерен.

При аутосомно-доминантных заболеваниях чаще всего повреждаются следующие категории неферментных белков:

белки, которые участвуют в сложных метаболических процессах, часто находящиеся под контролем обратной связи.

Примером является семейная гиперхолестеринемия, которая возникает из-за мутации гена, кодирующего рецептор к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП).

Утрата 50% этих рецепторов приводит ко вторичному повышению уровня холестерина, что, в свою очередь, предрасполагает к формированию атеросклероза у пораженных гетерозигот;

– ключевые структурные белки, такие как коллаген и компоненты цитоскелета оболочки эритроцитов (например, спектрин). Биохимические механизмы, с помощью которых при снижении количества таких белков на 50% возникает аномальный фенотип, еще до конца не изучен.

В некоторых случаях, особенно когда ген кодирует только одну субъединицу полимерного белка, продукт мутантного аллеля может мешать нормальной работе сложнокомпонентного белка.

Например, молекула коллагена является трехкомпонентной, в которой три цепи коллагена образуют спираль.

Аутосомно-доминантный тип наследования – генеалогическое дерево

Для поддержания структуры и стабильности молекулы коллагена каждая из трех цепей должна быть нормальной. Даже при единичной мутации в одной цепи коллагена нормальный тример не может быть сформирован и, как результат, развивается выраженный дефицит коллагена.

В таком случае мутантный аллель называют доминантно-негативным, т.к. он нарушает функционирование нормального аллеля.

Это явление можно проиллюстрировать некоторыми формами несовершенного остеогенеза, который характеризуется значительным дефицитом коллагена и тяжелым поражением скелета.

Реже, чем мутации, приводящие к утрате функции, встречаются мутации с приобретением новой функции. При этом типе мутаций у белкового продукта мутантного аллеля появляются новые свойства, обычно нехарактерные для исходного белка. Механизм передачи заболеваний, вызванных такими мутациями, чаще всего аутосомно-доминантный.

Примером является болезнь Хантингтона, при которой мутация, образующая тринуклеотидный повтор в гене Хантингтона, приводит к формированию аномального белка хантингтина, токсичного для нейронов. Вследствие этого у гетерозигот развивается неврологическая симптоматика.

Таким образом, в патогенезе аутосомно-доминантных заболеваний принимают участие два вида мутаций и две категории белков.

Более распространенные мутации, приводящие к утрате функции, поражают регуляторные белки и субъединицы полимерных белков, причем последние действуют посредством доминантно-негативного эффекта.

Мутации с приобретением функции встречаются реже, но часто приводят к появлению токсичных свойств у нормальных белков или, реже, к аномальному усилению активности белка (например, активирующая мутация в эритропоэтиновом рецепторе связана с патологическим повышением продукции эритроцитов).

В таблице выше перечислены наиболее распространенные аутосомно-доминантные заболевания. Многие из них описаны более подробно в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

– Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей “Аутосомно-рецессивные заболевания и их характеристика”

Оглавление темы “Патофизиология”:

Источник: https://medicalplanet.su/Patfiz/autosomno-dominantnie_bolezni.html

Books-med
Добавить комментарий