Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

Антиагреганты: список препаратов, что это такое, механизм действия и классификация – Болит в груди

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

05.01.2020

Антиагреганты – это группа препаратов, препятствующих тромбообразованию.

Они действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание, или агрегация, тромбоцитов. Они ингибируют (угнетают) процесс склеивания кровяных пластинок, и свертывания не происходит. Разные препараты этой группы имеют разные механизмы действия для получения антиагрегантного эффекта.

Сегодня в медицине применяются как давно известные средства, способствующие разжижению крови, так и современные препараты, имеющие меньшее количество противопоказаний и менее выраженные побочные эффекты. Фармакология постоянно работает над новыми лекарствами, характеристики которых будут лучше, чем у предыдущих.

Когда назначают

Основные показания для приёма антиагрегантов следующие:

  • ИБС (ишемия сердца).
  • Транзисторные ишемические атаки.
  • Нарушения мозгового кровообращения, профилактика ишемических инсультов, состояние после перенесенного ишемического инсульта.
  • Гипертоническая болезнь.
  • Состояние после хирургического вмешательства на сердце.
  • Облитерирующие заболевания сосудов ног.

Противопоказания

Разные препараты могут иметь разные противопоказания. К общим можно отнести следующие:

  • Нарушения в работе печени и почек выраженного характера.
  • Язвенная болезнь желудка.
  • Болезни, связанные с риском возникновения кровотечений.
  • Сердечная недостаточность с выраженными проявлениями.
  • Инсульт геморрагический.
  • Беременность и время кормления ребенка грудью.

Список антиагрегантов и их классификация

Все антиагреганты можно разделить на группы:

Еще советуем прочитать:Прием аспирина для разжижения крови

  1. Ацетилсалициловая кислота и его производные (Тромбо-АС, Аспирин кардио, Ацекардол, Кардиомагнил, Аспикор, КардиАСК) и другие.
  2. Блокаторы АДФ-рецепторов (Клопидогрел, Тиклопидин).
  3. Ингибиторы фосфодиэстразы (Трифлузал, Дипиридамол).
  4. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов (Ламифибан, Эптифибатид, Тирофибан, Абциксимаб).
  5. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты (Индобуфен, Пикотамид).
  6. Лекарства на основе растения Гинкго Билоба (Билобил, Гинос, Гинкио).
  7. Растения, обладающие антиагрегантными свойствами (конский каштан, черника, солодка, зеленый чай, имбирь, соя, клюква, чеснок, женьшень, красный клевер, гранат, зверобой, лук и другие).
  8. К этой категории относят и витамин Е, который проявляет такие же свойства.

Теперь – более подробно о некоторых наиболее распространенных препаратах.

Аспирин

Первым в списке стоит ацетилсалициловая кислота, или аспирин, – самое известное средство, которое широко применяется не только как антиагрегант, но и как противовоспалительное и жаропонижающее.

Механизм действия аспирина заключается в подавлении биосинтеза тромбоксана A2, который находится в тромбоцитах. Таким образом, процесс слипания нарушается и кровь свертывается медленнее.

В больших дозах ацетилсалициловая кислота действует и на другие факторы свертывания, отчего противосвертывающий эффект только усиливается.

Аспирин — самый популярный антиагрегант

У аспирина разные показания, но чаще всего его назначают для профилактики тромбообразования. Препарат хорошо всасывается в желудке, выводится почками в течение 20 часов. Эффект наступает через полчаса. Принимать следует только после еды, иначе есть риск развития язвы желудка. Выпускается в форме таблеток.

Самостоятельно пить аспирин нельзя. Во время его приема необходимо контролировать показатели свертывания крови и корректировать дозировку в случае необходимости. Важно помнить о риске кровотечений при одновременном приеме аспирина и антикоагулянтов. Ацетилсалициловая кислота вместе с другими противовоспалительными нестероидными препаратами негативного влияет на слизистую желудка.

К вышеописанным противопоказаниям следует добавить астму бронхиальную.

Аспирин вызывает достаточно много побочных эффектов, среди которых:

  • боли в желудке;
  • тошнота;
  • язвенная болезнь ЖКТ;
  • головная боль;
  • аллергии;
  • нарушения в работе почек и печени.

Клопидогрел

Этот препарат относится к блокаторам АДФ-рецепторов. Он блокирует связывание аденозинтрифосфата с рецепторами, чем угнетает процесс слипания тромбоцитов. По сравнению с другими блокаторами АДФ-рецепторов вызывает меньше аллергий и побочных действий со стороны системы крови и ЖКТ.

После приема внутрь происходит быстрое всасывание препарата в ЖКТ, через час отмечается максимальная концентрация в крови. Выводится с калом и мочой. Максимальное действие достигается примерно через неделю и может продолжаться до 10 дней. Выпускается в таблетках.

Предупреждает тромбообразование при сердечно-сосудистых заболеваниях эффективнее, чем аспирин.

Препарат нельзя назначать вместе с прямыми и непрямыми антикоагулянтами. Противопоказания в основном такие же, как и у других средств, относящихся к этой группе.

Из побочных действий наблюдаются аллергии, желтуха, нарушения в работе ЖКТ, головокружение.

Интегрилин (Эптифибатид)

Относится к антагонистам IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Препятствует связыванию фибриногена и факторов свертывания плазмы с рецепторами кровяных пластинок, тем самым подавляет склеивание тромбоцитов. Он никак не воздействует на АЧТВ и протромбиновое время. Его действия обратимы, и спустя несколько часов к тромбоцитам их функции возвращаются.

Вместе с Интегрилином назначают гепарин и ацетилсалициловую кислоту при комплексном лечении острого коронарного синдрома. Выпускается в растворе для инъекций и применяется только при стационарном лечении.

  • Препарат противопоказан при беременности, лактации, внутренних кровотечениях, геморрагических диатезах, выраженной гипертонии, тромбоцитопении, аневризме, тяжелых почечных и печеночных патологиях.
  • Из побочных эффектов можно назвать брадикардию, снижение АД, аллергические реакции, уменьшение количества тромбоцитов в крови.

Курантил

  1. Относится к ингибиторам фосфодиэстеразы тромбоцитов с главным действующим веществом дипиридамолом.
  2. Его антиагрегантное действие основано на подавлении активности ферментов тромбоцитов, освобождении из эндотелия простациклина и блокаде образования тромбоксана A2.
  3. По своему действию близок к аспирину, кроме этого, расширяет коронарные сосуды во время приступа стенокардии.

Всасывается в ЖКТ быстро, на 40-60 %, и примерно через час достигает максимальной концентрации в крови. Выводится с желчью.

Форма выпуска лекарства – таблетки и драже.

Из побочных действий чаще всего отмечаются:

  • головокружения;
  • головная боль,
  • тошнота,
  • покраснение кожи лица;
  • мышечные боли;
  • понижение АД,
  • кожные аллергии;
  • усиление симптомов ишемии.

Нельзя принимать Курантил при остром инфаркте и нестабильной стенокардии

Тиклид (тиклопидин)

Этот препарат превосходит по своему антиагрегантному действию ацетилсалициловую кислоту, но желаемое действие наступает значительно позже. Он блокирует рецепторы тромбоцитов IIb/IIIa, снижает вязкость крови, увеличивает эластичность красных клеток и продолжительность кровотечения.

Назначают его при выраженном атеросклерозе с целью профилактики ишемии, после инфаркта миокарда, после операции по коронарному шунтированию, в качестве профилактического средства при тромбоцитарных патологиях, для предотвращения развития ретинопатии на фоне сахарного диабета.

Форма выпуска – таблетки.

Нельзя принимать Тиклид при склонности к кровотечениям (при некоторых заболеваниях крови, геморрагиях, язве желудка), непереносимости тиклопидина. Лекарство может вызывать изменения в составе крови, кровоточивость, боль в животе, аллергические реакции, желтуху.

Комбинированные препараты

В состав таких лекарств входит несколько антиагрегантов, которые усиливают действия друг друга. К наиболее часто назначаемым относятся:

  • Аспигрель – в его составе есть ацетилсалициловая кислота и клопидогрел.
  • Агренокс – содержит дипиридамол и аспирин.
  • Кардиомагнил – изготовлен на основе ацетилсалициловой кислоты и магния.
  • КомбиАСК – аналог Кардиомагнила.
  • Магникор – по составу близок к Кардиомагнилу.

Заключение

Самостоятельное применение антиагрегантов ввиду большого количества противопоказаний и побочных эффектов не допускается. Лечение должно проходить под контролем врача, который будет следить за показателем свертываемости крови и менять при необходимости дозировку или сам препарат.

Даже те средства, которые продаются в аптеках без рецепта, нужно принимать только по назначению врача. К ним относятся аспирин, курантил и другие препараты, в составе которых есть ацетилсалициловая кислота, а также таблетки на основе гинкго билоба. Не стоит увлекаться и растениями, которые обладают антиагрегантным действием.

Источник:

Антиагреганты: список препаратов

Антиагреганты – обязательный компонент лечения стенокардии напряжения II – IV функциональных классов и постинфарктного кардиосклероза. Это объясняется их механизмом действия. Представляем вашему вниманию список препаратов-антиагрегантов.

Механизм действия

Ишемическая болезнь сердца сопровождается образованием на стенках артерий атеросклеротических бляшек. Если поверхность такой бляшки повреждается, на ней оседают клетки крови – тромбоциты, закрывающие образовавшийся дефект.

При этом из тромбоцитов выделяются биологически активные вещества, стимулирующие дальнейшее оседание этих клеток на бляшке и образование их скоплений – тромбоцитарных агрегатов. Агрегаты разносятся по коронарным сосудам, приводя к их закупорке. В результате возникает нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда.

Антиагреганты блокируют биохимические реакции, приводящие к образованию тромбоцитарных агрегатов. Тем самым они предупреждают развитие нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда.

Перечень

В современной кардиологии применяются следующие антиагреганты:

  • Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Тромбо-асс, КардиАск, Плидол, Тромбопол);
  • Дипиридамол (Курантил, Парседил, Тромбонил);
  • Клопидогрел (Зилт, Плавикс);
  • Тиклопидин (Аклотин, Тагрен, Тиклид, Тикло);
  • Ламифибан;
  • Тирофибан (Агростат);
  • Эптифибатид (Интегрилин);
  • Абциксимаб (РеоПро).

Существуют и готовые комбинации этих препаратов, например, Агренокс (дипиридамол + ацетилсалициловая кислота).

Ацетилсалициловая кислота

Это вещество подавляет активность циклооксигеназы – фермента, усиливающего реакции синтеза тромбоксана. Последний является значимым фактором агрегации (склеивания) тромбоцитов.

Аспирин назначается для первичной профилактики инфаркта миокарда при стенокардии напряжения II – IV функциональных классов, а также для предупреждения повторного инфаркта после уже перенесенного заболевания. Он используется после операций на сердце и сосудах для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Эффект после приема возникает в течение 30 минут.Назначается препарат в виде таблеток по 100 или 325 мг длительно.Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, боли в животе, иногда – язвенное поражение слизистой желудка.

Если у пациента исходно имелась язвенная болезнь желудка, при использовании ацетилсалициловой кислоты вероятно развитие желудочного кровотечения. Длительный прием может сопровождаться головокружением, головной болью или другими нарушениями функции нервной системы.

В редких случаях возникает угнетение системы кроветворения, кровоточивость, поражение почек и аллергические реакции.Ацетилсалициловая кислота противопоказана при эрозиях и язвах желудочно-кишечного тракта, непереносимости нестероидных противовоспалительных средств, почечной или печеночной недостаточности, некоторых болезнях крови, гиповитаминозе К. Противопоказанием является беременность, лактация и возраст младше 15 лет.

С осторожностью необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях.

Источник: https://oblivskaya-crb.ru/prochee/antiagreganty-spisok-preparatov-chto-eto-takoe-mehanizm-dejstviya-i-klassifikatsiya.html

Обратимые ингибиторы ЦОГ: НПВС. Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

НПВС широко используют при различных воспалительных заболеваниях, т.к. препараты ингибируют ЦОГ тромбоцитов и подавляют тромбоксан А2-зависимую агрегацию тромбоцитов.

В отличие от аспирина, некоторые НПВС конкурентно и обратимо ингибируют ЦОГ тромбоцитов.

В типичной противовоспалительной дозе НПВС на 70-85% ингибируют ЦОГ, но этого недостаточно, чтобы развился значительный антитромбоцитарный эффект.

Некоторые НПВС, включая индобуфен, сульфинпиразон и трифлузал, тестировались в клинических условиях для оценки возможности их применения при различных тромботических состояниях. Например, индобуфен, неселективный ингибитор ЦОГ-1, оказывает терапевтический эффект, подобный эффекту аспирина.

При приеме в дозе 200 мг 2 раза в день индобуфен ингибирует сывороточный тромбоксан А2 более чем на 95%. Клинические испытания показывают, что индобуфен эффективен так же, как и аспирин, при предотвращении коронарной окклюзии. Однако ни один из этих ингибиторов ЦОГ, кроме аспирина, в США не используют, т.к.

они не имеют весомого преимущества по сравнению с ним.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 как противовоспалительные препараты с меньшим вредным воздействием на ЖКТ пришлось изъять, поскольку они увеличивали риск возникновения сердечных приступов — в основном через подавление ПП2 синтеза.

Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел

Антагонисты АДФ-рецепторов — более современные антитромбоцитарные препараты, которые блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на ЦОГ. Эти препараты ингибируют связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa.

Кроме того, тиклопидин участвует в связывании WF с тромбоцитарной мембраной гликопротеиновых рецепторов Ib. Тем не менее происходит угнетение адгезии и агрегации тромбоцитов, при этом эффект угнетения агрегации необратим.

Антагонисты АДФ-рецепторов оказывают синергетические эффекты при совместном использовании с аспирином или антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Тиклопидин и его аналог клопидогрел являются дериватами тенопуридиновой кислоты и легко растворимы в воде. Тиклопидин быстро и хорошо всасывается в ЖКТ Пик его концентрации в плазме крови достигается через 2 час после приема одной пероральной дозы в 250 мг, но стойкого эффекта ингибирования можно добиться только при регулярном его применении в течение 4 дней.

Стабильные концентрации достигаются через 14-21 день. Период полувыведения тиклопилина составляет 24-36 час после однократного приема и до 96 час после 14 дней курсового приема. Оба препарата активируются в печени и оказывают антитромботический эффект. Тиклопидин экстенсивно метаболизируется и выводится в основном почками.

Нарушения в работе почек значительно повышают концентрацию препарата в плазме крови.

Тиклопидин используют для предотвращения повторных инсультов и приступов ишемии, связанных с тромбозом. Клинические испытания показали, что тиклопидин более эффективен, чем аспирин. Тиклопидин также применяют при нестабильной стенокардии и остром коронарном синдроме. Тиклопидин на 46% снижает риск их появления по сравнению с терапией аспирином.

Комбинация тиклопидина и аспирина помогает предотвратить тромбозы стента при коронарных вмешательствах. Тиклопидин лучше, чем аспирин, в сочетании с пероральным антикоагулянтом варфарином предотвращает острый тромбоз стента, инфаркт и повторные приступы.

Рекомендуемая доза тиклопидина для первого употребления составляет 500 мг перорально, затем по 250 мг 2 раза в день.

Ударную (стартовую) дозу назначают за 3 дня до процедур, потому что максимальный эффект тиклопидина достигается через 4 дня.

Если пациенту выполняют аортокоронарное стентирование, доза тиклопидина составляет по 250 мг 2 раза в день в течение 2-4 нед в комбинации с аспирином.

Тиклопидин неэффективен, если нужен быстрый антитромбоцитарный эффект, потому что его антитромбоцитарный эффект появляется только в первые 2 нед приема. Другим редким, но очень серьезным побочным эффектом может стать тромбоцитопеническая пурпура.

Кровотечение может появиться при использовании любого из этих препаратов. Риск кровотечения из ЖКТ может снизиться при использовании тиклопидина и клопидогрела вместо аспирина.

В хирургии употребление антагонистов АДФ-рецепторов прекращают за неделю до операции.

Редкие побочные эффекты, такие как нейтропения и агранулоцитоз, ограничивают использование тиклопидина у пациентов, которые не переносят аспирин.

Клопидогрел имеет механизм действия и клинические эффекты, подобные тиклопидину, но отличается минимальным угнетением костного мозга. Рекомендуемая стартовая доза — 200 мг перорально, затем — 75 мг/сут. Такой режим дает стабильное угнетение агрегации тромбоцитов после 3-4 дней лечения. Наиболее частые побочные эффекты: расстройства ЖКТ, кровотечения, сыпь и диарея.

– Также рекомендуем “Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб”

Оглавление темы “Лекарства влияющие на систему гемостаза”:
1. Обратимые ингибиторы ЦОГ: НПВС. Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел
2. Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб
3. Эптифибатид и тирофибан. Дипиридамол и анагрелид
4. Ингибитор образования тромбов – варфарин. Показания к применению варфарина
5. Побочные эффекты варфарина. Гепарин
6. Фармакокинетика гепарина. Показания к применению гепарина
7. Низкомолекулярный гепарин: эноксапарин. Гирудин
8. Лепирудин, бивалирудин. Ксимелагатран и аргатробан
9. Тромболитические средства. Тромболитики
10. Инсульт. Тромболитическая терапия инсульта

Источник: https://meduniver.com/Medical/farmacologia/281.html

Антиагреганты

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

Тромбозы, тромбоциты и антиагреганты.

Тромбоз артерий, проявляющийся такими патологиями, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, является ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в мире. В образовании тромбов как в физиологических, так и в патологических условиях ведущую роль играют тромбоциты.

В сосудистом русле они находятся в неактивном состоянии, а интактный эндотелий обладает антитромботическими свойствами, так как выделяет такие вещества, как оксид азота (NO), простациклин, тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор тканевого фактора.

При возникновении дефекта эндотелия или изменении напряжения сдвига происходит высвобождение тромбогенных соединений, что запускает коагуляционный (плазменный) и клеточный (тромбоцитарный) гемостаз.

Адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию происходит в результате взаимодействия коллагена с гликопротеиновыми рецепторами на мембране тромбоцитов, где связующим звеном выступает фактор фон Виллебранда (фактор VIII).

Вслед за адгезией к артериальной стенке или в результате взаимодействия специфических рецепторов с адреналином, тромбином, серотонином, тромбоксаном A2 (TxA2) и аденозин-дифосфатом (АДФ) происходит активация и агрегация тромбоцитов.

В усилении агрегации тромбоцитов участвуют сопряженные с G-белками пуриновые P2Y-рецепторы АДФ и активируемые протеазами рецепторы к тромбину (PAR).

В организме человека обнаружено несколько типов АДФ-специфических рецепторов, экспрессируемых тромбоцитами.

Активация P2Y12-рецепторов снижает активность аденилатциклазы (АЦ), в результате снижается количество цАМФ, происходит дегрануляция и активация тромбоцитов и в конечном счете формирование тромба.

В активированных тромбоцитах увеличивается активность фосфолипазы A2 (ФЛА2), ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

Циклооксигеназа 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые затем трансформируются в TxA2.

Тромбоциты экспрессируют специфические рецепторы к тромбоксану (TPα), стимуляция которых приводит к усилению первичной активации клеток, вызванной тромбином или коллагеном.

Тромбин взаимодействует с тромбоцитами посредством двух рецепторов, активируемых протеазами: PAR-1 и PAR-4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы β и ингибированию АЦ.

PAR-1 — основной рецептор на тромбоцитах человека, он обладает в 10–100 раз большей аффинностью к тромбину по сравнению с PAR-4 и вызывает более быструю активацию клеток.

Считается, что именно опосредованная PAR-1 активация тромбоцитов обеспечивает патологическое тромбообразование, тогда как PAR-4 в основном участвует в поддержании нормального гемостаза.

Завершающий этап образования тромба опосредуется гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, которые относятся к классу интегринов (αIIbβ3) и являются наиболее многочисленными мембранными рецепторами тромбоцитов.

Взаимодействие активированных интегринов αIIbβ3 с фибриногеном и фактором фон Виллебранда обеспечивает необратимое связывание тромбоцитов с чужеродными поверхностями и между собой, к стабилизации адгезии, агрегации и ретракции тромба [2].

Препараты, ингибирующие агрегационную активность тромбоцитов, эффективно предотвращают развитие острых ишемических событий в разных сосудистых бассейнах [1].

Рисунок 1. Механизмы адгезии и активации тромбоцитов.

Эрозия или разрыв атеросклеротической бляшки обнажает тромбогенные белки субэндотелиального матрикса – фактор фон Виллебранда (vWF) и коллаген. vWF связывается с коллагеном и раскручивается, открывая сайты связывания гликопротеину (GP) тромбоцитов Ib-IX-V.

Адгезия тромбоцитов происходит путем взаимодействия GPIb и vWF, что позволяет GPVI связаться с коллагеном. Связь GPVI с колагеном активирует тромбоциты – они начинают высвобождать АДФ и тромбоксан А2, что приводит к аутокринной активации GPIIb/IIIa.

В результате активации гликопротеин IIb/IIIa изменяет конформацию с низкоаффинной на высокоаффинную в отношении своего лиганда – фибриногена. Таким образом с помощью фибриногена образуются мостики между тромбоцитами, т.е. происходит их агрегация.

Образование тромбина происходит на поверхности активированных тромбоцитов после высвобождения после высвобождения тканевого фактора из стенки сосудов. В итоге тромб стабилизируется фибрином.

Классификация антиагрегантов.

Основные группы антиагрегантов принято условно разделять на 2 группы:

  1. препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов
    1. блокаторы рецепторов АДФ
    2. блокаторы рецепторов PAR
    3. блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
  2. препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов
    1. ингибиторы ЦОГ
    2. ингибиторы ФДЭ

Стоит отметить, что эта классификация может значительно пополниться в ближайшее десятиление новыми группами, описанными в данном посте.

Рисунок 2. Пути активации тромбоцитов.

Первичное связывание тромбоцита с поврежденной стенкой сосуда опосредуется коллагеном сосуда, поверхностным гликопротеином тромбоцита VI и интегрином α2β1, а также связыванием фактора фон Виллебранда (vWF) с поверхностным гликопротеином тромбоцита 1b (GP1b‑), образующего с факторами свертывания крови комплекс GP1b‑IX‑V.

Этот комплекс является рецептором к другим лигандам тромбоцита (тромбоспондин, коллаген и Р-селектин), интегрину лейкоцитов αMβ2 и прокоагулянтным факторам (тромбин, кининоген, факторы XI и XII).

Образующийся в коагуляционном каскаде тромбин является сильным активатором тромбоцитов, связываясь с двумя типами рецепторов: активируемые протеазами рецепторы к тромбину рецепторы 1 типа (PAR1) и 4 типа (PAR4).

В активации тромбоцитов имеется механизмы положительной обратной связи, опоcредуемые тремя группами рецепторов – пуриновые рецепторы АДФ P2Y1 и P2Y12 (активируются АДФ, выделившимся из гранул тромбоцитов), 5HT2A-рецепторы серотонина (он также находится в тромбоцитах и высвобождается при их активации) и рецепторы простаноида тромбоксана А2 (TxA2), который образуется при участии фермента ЦОГ-1. Скрепление тромбоцитов между собой происходит при участии фибриногена и vWF, которые связываются с активированными интегринами αIIbβ3 (их около 80000 на каждом тромбоците). Фиксация межтромбоцитарных связей также опосредуется другими рецепторами, включая адгезивные молекулы JAM-A и JAM-C, фактор Gas6 и эфрин. Адгезия моноцитов и тромбоцитов происходит при участии P-селектина тромбоцитов и его лигандом PSGL1 на поверхности моноцитов. Активированные моноциты, тромбоциты и микрочастицы образуют поверхность для формирования тромба. Одобренные для применения антиагреганты показаны синим. Антиагреганты на этапах разработки и их мишени отмечены зеленым. Стратегии для создания новых аниагрегантов указаны красным.

АК – арахидоновая кислота, EP3 – рецептор ПГE2, ФДЭ – фосфодиэстераза, ПГ – простагландин, PI3Kβ – фосфоинозитид 3-киназа β.

I. Блокаторы рецепторов тромбоцитов

а) Блокаторы рецепторов АДФ

Молекулярной мишенью ингибиторов рецепторов АДФ является P2Y12-рецептор. Он относится к классу рецепторов, связанных с G-белками и активируется АДФ. Активация P2Y12-рецептора приводит к ингибированию АЦ и снижению уровня цАМФ в тромбоцитах.

Это в свою очередь снижает фосфорилирование белка VASP и в итоге приводит к активации IIb/IIIa-рецепторов. Их активация повышает синтез тромбоксана и пролонгирует агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, ингибирование P2Y12-рецепторов будет нарушать связывание фибриногена с рецепторами IIb/ IIIa и оказывать антиагрегантный эффект [1, 2].

Блокаторы P2Y12-рецепторов разделяют на 2 класса: тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, празугрел), которые блокируют рецепторы необратимо, и производные других соединений (кангрелор, тикагрелор, элиногрел), действующие обратимо. Все тиенопиридины являются пролекарствами, их активные метаболиты образуются эстеразами плазмы или цитохромами печени [11, 12].

• Тиклопидин
Является первым препаратом этой группы и применяется в клинической практике с 1978 г. Тиклопидин образует под влиянием изофермента CYP3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 ч после приема внутрь, достигает максимума спустя 3-5 сут, сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 сут.

Биодоступность — 80-90%, связь с белками плазмы — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 сут. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть — с желчью [1, 5].

Побочными эффектами тиклопидина, ограничивающими его применение, являются нейтропения и тромбоцитопения. Поэтому на данный момент тиклопидин успешно заменен аналогами.

Вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3-4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения [1, 8, 11].

• Клопидогрел
Другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует P2Y12-рецепторы. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Применяется с 1998 г.

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы — 94-98%. Период полуэлиминации 8 ч. После всасывания в кишечнике 85% клопидогрела гидролизуется карбоксилазами в неактивный метаболит.

Оставшиеся 15% быстро метаболизируются цитохромами печени (преимущественно CYP2C19) в два этапа с образованием в итоге активного метаболита (2-оксаклопидогрел), конкурентно и необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы.

Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел.

Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3А4, а также с ингибиторами протонной помпы (ИПП), снижающими активность CYP2C19 (исключения – пантопразол и рабепразол). Выводится с мочой и желчью [1, 12, 13].

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 сут курсового лечения в дозе 50-100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут).

Назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений.

В клинической практике наблюдаются индивидуальные различия среди пациентов в ответе на клопидогрел. Механизмы различного ответа на препарат объясняются следующим.

Во-первых, так как клопидогрел метаболизируется цитохромами печени, то препараты, конкурирующие с клопидогрелом за биотрансформацию (например, ИПП) или ингибирующие активность цитохромов печени, могут уменьшать активность клопидогрела. Например, регулярное употребление грейпфрутового сока (600-800 мл) способно значимо снизить антиагрегантный эффект клопидогрела.

Хотя клиническое значение ингибиторов цитохромов в эффекте клопидогрела остается под сомнением. Во-вторых, активность клопидогрела может повышать курение, предположительно ввиду индукции CYP1A2, метаболического активатора клопидогрела.

В-третьих, достаточно распространен вариант изоформы CYP2C19 с ослабленной активностью (около 30% европейцев, 40% африканцев и >50% азиатов), что значительно снижает уровни активного метаболита клопидогрела. И в-четвертых, имеются данные, что важное значение в эффективности клопидогрела играет исходный ответ тромбоцитов на АДФ, вызванный, вероятно, полиморфизмом гена рецептора Р2Y12.

Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений [1, 5, 10, 13, 16].

• Празугрел
Тиенопиридин, пролекарство, необратимый ингибитор P2Y12-рецепторов. Был введен на рынок фармпрепаратов в 2009-м. Отличается более высокой эффективностью по сравнению с клопидогрелом.

Активные метаболиты празугрела образуются под влиянием эстераз кишечника и плазмы крови и цитохромов печени, поэтому он в меньшей степени зависит от активности последних. По сравнению с клопидогрелом действие празугрела наступает более быстро.

Кроме того, празугрел имеет большую биодоступность и меньшую вариабельность ответа на лечение среди пациентов. Максимальный эффект наступает спустя 2 дня, после отмены препарата тромбоциты восстанавливают свою функцию тоже 2 дня.

Нагрузочная доза празугрела в 60 мг оказывает более выраженный антиагрегантный эффект, чем стартовые дозы клопидогрела в 300-600 мг. Поддерживающие дозы празугрела в 10 мг также более эффективны поддерживающих доз (75 мг) клопидогрела [10].

Празугрел одобрен для предотвращения тромбозов при проведении ЧКВ у пациентов ОКС. Также препарат показал свою эффективность в снижении риска ИМ. Большая антитромбоцитарная активность празугрела была сопряжена с достоверным увеличением риска геморрагических осложнений.

Наиболее высоким риск геморрагических осложнений был в подгруппах пациентов, ранее перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг.

В связи с этим предлагается использовать поддерживающую дозу 5 мг (вместо 10 мг) для пациентов с массой тела

Источник: https://medach.pro/post/1334

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины: Тиклопидин и его дериват клопидогрел — ингибиторы АДФ, обеспечивающие

Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

Тиклопидин и его дериват клопидогрел — ингибиторы АДФ, обеспечивающие агрегацию тромбоцитов. Эффективность тиклопидина изучали лишь в 1 исследовании. Относительно часто на фоне применения этого препарата наблюдают желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции. Кроме того, могут возникать нейтропения или тромбоцитопения.

Препаратом, который заменил тиклопидин, стал клопидогрел.

Эффективность клопидогрела исследовали на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 75—325 мг у пациентов с острым коронарным синдромом в большом клиническом исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) с участием 12 562 пациентов.

Включали больных, госпитализированных на протяжении 24 ч после возникновения симптомов с изменениями ЭКГ или повышением уровня миокардиальных ферментов. Рандомизированно назначали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела и дальнейшую дозу препарата 75 мг 1 раз в сутки и сравнивали с пациентами, принимавшими плацебо, на протяжении 9 мес.

Количество первичных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ или инсульт) достоверно уменьшилась с 11,4 до 9,3% (снижение абсолютного риска на 2,1%; относительный риск 0,80; 95% ДИ 0,72-0,90; р30 дней после рандомизации) (2,0 и 1,7% соответственно).

Малые кровотечения развивались достоверно чаще в группе клопидогрела, чем плацебо (5,1% против 2,4%; р Четкое повышение риска развития кровотечения отмечали при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты (со 100 до 100—300 и >300 мг у пациентов групп плацебо (соответственно 2,0; 2,2 и 4,0% массивных кровотечений) и клопидогрела (2,5; 3,5 и 4,9%).

В исследованиях CURE и APT (Anti Platelet Trialist's Collaboration) не наблюдали четких признаков улучшения исхода при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты. Рекомендуют применять клопидогрел в сочетании с поддерживающими дозами ацетилсалициловой кислоты (100 мг).

В субанализе PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) выявлено, что у пациентов, которым выполняли ангиопластику, применение клопидогрела более чем за 6 ч до вмешательства сопровождалось снижением риска к 28-му дню на 38%.

При этом общая частота развития кровотечений была такой же, а желудочно-кишечных кровотечений — ниже (на 9,3%), чем после применения ацетилсалициловой кислоты. В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus. Aspirin in Patients at Risk. of Ischemic Events) сравнивали эффективность клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в отношении предупреждения ишемического инсульта, ИМ или «сосудистой» смерти у 19 185 больных с признаками атеросклеротического заболевания сосудов (перенесшие ишемический инсульт, ИМ или с заболеванием периферических артерий). Средняя длительность наблюдения — 1,91 года. Это исследование также показало преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой. Еще одно исследование — CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation ), в котором уже целенаправленно изучали эффективность указанных препаратов после проведения внутрисосудистых вмешательств, продемонстрировало снижение риска развития комбинированной конечной точки на 27% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) изучали сравнительную безопасность и эффективность комбинаций: ацетилсалициловая кислота + клопидогрел и ацетилсалициловая кислота + тиклопидин. Первая комбинация оказалась практически вдвое безопаснее в плане частоты развития кровотечений. И последнее по времени крупное исследование — CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), результаты которого опубликованы в 2006 г. В течение минимум 1 года наблюдали 15 603 пациентов, и вновь было подтверждено преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой у больных с документированными проявлениями ИБС, но не у пациентов, у которых отмечали только факторы риска развития ИБС. В последние годы ведутся поиски новых антиагрегантов, имеющих тот же механизм блокады АДФ-рецепторов тромбоцитов. Так, в исследовании (JUMBO)-TIMI 26 (The Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally) изучали эффекты прасугрела — как частоту кровотечений, так и кардиальных событий у больных, подвергшихся ургентному перкутанному коронарному вмешательству, по сравнению с клопидогрелом. В этом ограниченном исследовании (904 пациента) не отмечено достоверных отличий ни в частоте кровотечений (1,7 и 1,2% соответственно), ни во влиянии на конечные точки. В недавно законченном исследовании этого препарата у 13 608 больных с острым коронарным синдромом TRITON- TIMI-38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction) прасугрел продемонстрировал лучший, чем у клопидогрела, эффект относительно кардиальных событий, но он сопровождался достоверно большей частотой кровотечений, в том числе фатальных. Эффективность еще одного антиагреганта — AZD6140 сравнивали с эффектами клопидогрела в исследовании DISPERSE 2 (Dose confirmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140 vs. clopidogRel in non-ST-segment Elevation myocardial infarction), результаты которого обнародованы на сессии АСС в 2006 г. Отмечены хорошая переносимость и дозозависимый эффект препарата по отношению к интенсивности агрегации тромбоцитов, превышавший таковой у клопидогрела. В настоящее время проводится большое исследование AZD6140, PLATO (A Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), в которое включено 16 000 больных в 1000 клиниках 40 стран. Таким образом, рекомендации по применению пероральных антиагрегантов следующие: ¦ Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам с острым коронарным синдромом без элевации ST, без противопоказаний, в нагрузочной дозе 160—325 мг (IA) с последующим применением 75 или 100мг длительное время (IA). ¦ Всем пациентам назначают клопидогрел в нагрузочной дозе 300мг, в дальнейшем 75 мг/сут (IA). Клопидогрел принимают 12 мес при отсутствии угрозы кровотечения (IA). ¦ Клопидогрел также назначают всем пациентам с протипоказаниями к ацетилсалициловой кислоте (IB). ¦ Пациентам перед инвазивной процедурой клопидогрел назначают в дозе 600мг (нагрузочная) (IIaB). ¦ У пациентов, принимающих клопидогрел, при возможном хирургическом вмешательстве (АКШ) операцию следует отложить на 5сут с отменой препарата (IIaC). ¦ НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) не рекомендуется назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом (IIIC). ¦ Клопидогрел можно применять в комбинации со всеми статинами (IB).

¦ Временное или полное прекращение применения ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или обоих препаратов необходимо тщательно оценивать с учетом высокого риска повторения коронарных событий, особенно после установки определенного типа стентов.

Источник: Коваленко В.Н.. Руководство по кардиологии. Часть 2. 2008

Источник: https://med-books.info/kardiologiya_730/antagonistyi-retseptorov-adf-46040.html

Books-med
Добавить комментарий